近日，Agenus公司宣布FDA已受理其PD-1單抗balstilimab（巴替利單抗）治療在化療期間或化療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），同時(shí)FDA授予該BLA優(yōu)先審查資格，PDUFA日期為2021年12月16日。
Balstilimab（巴替利單抗）是Agenus開(kāi)發(fā)的一款新型全人單克隆免疫球蛋白G4（IgG4），旨在阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用，主要被開(kāi)發(fā)作為單藥療法，以及聯(lián)合抗CTLA4療法zalifrelimab（AGEN1884）治療宮頸癌。此前，F(xiàn)DA已授予balstilimab，以及聯(lián)合zalifrelimab治療宮頸癌的快速通道資格。
balstilimab BLA是基于2020年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì) （ESMO）線(xiàn)上大會(huì)上發(fā)表，并在Oncogene 雜志中發(fā)表的數(shù)據(jù)更新，包括關(guān)鍵Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)表明balstilimab具有與其他抗PD-1抗體的潛在差異。總體數(shù)據(jù)顯示，PD-L1陽(yáng)性腫瘤的緩解率為20％，所有腫瘤（PD-L1陽(yáng)性和陰性）的緩解率為15％，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為15.4個(gè)月。
2020年6月，貝達(dá)藥業(yè)與Agenus達(dá)成合作協(xié)議，獲得balstilimab和CTLA-4抗體Zalifrelimab在大中華區(qū)的權(quán)益。目前，balstilimab已在國(guó)內(nèi)獲批臨床。
宮頸癌免疫療法已獲批，還有多款在研
宮頸癌起源于子宮頸細(xì)胞，是臨床常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，2020年全球新增60萬(wàn)例，死亡34萬(wàn)例。宮頸癌早期以根治性手術(shù)為主，晚期以放射治療為主。隨著新化療藥物和化學(xué)治療途徑的出現(xiàn)，同期放療、化療已成為中晚期宮頸癌中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但局部的復(fù)發(fā)仍較高。約29%～38%的宮頸癌患者在治療后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療手段有限，患者預(yù)后不佳。
免疫療法是一種新的治療癌癥的方法，它依賴(lài)于免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接識(shí)別和殺傷能力。近年來(lái)隨著免疫治療的發(fā)展，首 款宮頸癌免疫療法已問(wèn)世，即默沙東的PD-1單抗Keytruda（pembrolizumab）。該療法于2018年6月被FDA批準(zhǔn)用于化療期間或化療后病情進(jìn)展且經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一款檢測(cè)試劑盒證實(shí)為腫瘤表達(dá)PD-L1（綜合陽(yáng)性評(píng)分[CPS]≥1）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。
除了balstilimab和Keytruda，全球還有多款在研PD-1單抗被開(kāi)發(fā)用于治療宮頸癌，如Libtayo（cemiplimab）、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和納武利尤單抗等。其中Libtayo（cemiplimab）單藥治療宮頸癌的3期臨床已取得積極結(jié)果：與化療相比，Libtayo顯著改善宮頸癌患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR），降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼，或聯(lián)合蘋(píng)果酸法米替尼治療晚期宮頸癌，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期宮頸癌，納武利尤單抗單藥或聯(lián)合其他藥物治療宮頸癌。
此外，抗CTLA-4單抗（如IBI310、zalifrelimab）、抗TIGIT單抗（如Tiragolumab、BGB-A1217）等也被開(kāi)發(fā)用于治療宮頸癌。其中信達(dá)生物IBI310（抗CTLA-4單抗）聯(lián)合信迪利單抗用于治療二線(xiàn)及以上晚期宮頸癌的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的多中心II期關(guān)鍵臨床研究（NCT04590599）正在進(jìn)行。Tiragolumab在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)聯(lián)合阿替利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性和/或復(fù)發(fā)性PD-L1陽(yáng)性宮頸癌。
除了上述提及的單抗，像PD-1/CTLA-4、PDL1/TGF-β等靶向雙特性抗體也被開(kāi)發(fā)用于治療宮頸癌。其中康方生物的PD-1、CTLA-4靶向雙特異性抗體Cadonilimab（AK104）在美國(guó)被批準(zhǔn)開(kāi)展加含鉑化療聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐珠單抗一線(xiàn)治療持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的全球性III期臨床研究。Cadonilimab是康方生物基于其專(zhuān)有的TETRABODY 技術(shù)，自主研發(fā)的、潛在下一代 first-in-class PD-1/CTLA-4 雙特異性腫瘤免疫治療骨干藥物，在美國(guó)被FDA授予治療宮頸癌的快速通道資格和孤兒藥資格，在國(guó)內(nèi)被CDE授予治療宮頸癌的突破性治療藥物品種。默克開(kāi)發(fā)的M7824（MSB0011359C）是一款PDL1、TGF-β靶向雙特異性融合蛋白，在國(guó)內(nèi)獲批開(kāi)展治療宮頸癌的臨床試驗(yàn)。
不僅免疫療法在宮頸癌領(lǐng)域取得了一定的進(jìn)展，像抗體偶聯(lián)藥物（ADC）這種新療法在宮頸癌領(lǐng)域也取得了不小的進(jìn)展，其中Seagen/Genmab A/S的ADC藥物tisotumab vedotin治療在化療期間或化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的BLA在今年4月被FDA受理，且被授予優(yōu)先審評(píng)資格。tisotumab vedotin是一種靶向組織因子（TF）的在研ADC藥物，結(jié)合了Genmab公司的TF靶向單抗tisotumab以及西雅圖遺傳學(xué)公司的ADC技術(shù)，旨在靶向癌細(xì)胞上的TF抗原，并將細(xì)胞毒制劑MMAE（單甲基奧瑞他汀E）直接遞送至癌細(xì)胞內(nèi)。
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