近日，國外生物制藥網(wǎng)站BioPharma Dive發(fā)布了鐮狀細胞?。⊿CD）基因治療的現(xiàn)狀分析，包括該領域的最新進展。文章指出，SCD是世界上最常見的遺傳性血液病之一，盡管這在治療藥物的數(shù)量上并沒有體現(xiàn)出來。2017年至2019年期間有3種新藥上市，但在這些新藥上市之前，距離美國FDA最后一次批準SCD藥物已經(jīng)過去了近20年。
現(xiàn)在，一些公司不僅希望治療這種疾病，而且希望能夠治愈它。這些公司總體上的目標是通過采用尖端的基因編輯技術來修復導致鐮狀細胞的突變。其中一種療法已經(jīng)進入人體試驗的最后階段，預計將于明年底或2023年初提交上市申請。
由于SCD患者的平均預期壽命估計在45-55歲之間，一次性、潛在治愈性療法將是非常重要的。這種疾病還會導致中風，以及器官損傷和嚴重疼痛（血管閉塞危象）。由藍鳥生物、CRISPR Therapeutics、Vertex Pharmaceuticals開發(fā)的基因療法已顯示出有希望的跡象，盡管還需要進一步的測試來更好地了解它們是否有局限性，或者效果是否會隨著時間的推移而消失，但基本上可以消除血管閉塞危象。
不過，這樣的治療方法也引發(fā)了一些棘手的問題。以基因為基礎的治療非常昂貴，而且制造起來相當困難，鑒于許多SCD患者生活在低收入國家，這將是SCD基因治療面臨的一個主要問題。諾華等制藥商表示正在調(diào)整工作以解決其中一些問題，但目前尚不清楚這些公司能在多大程度上解決長期存在的獲取和公平問題。
SCD如何治療？
鐮狀細胞是由產(chǎn)生血紅蛋白的基因突變引起的，血紅蛋白是紅細胞上負責攜帶氧氣的蛋白質(zhì)。因此，SCD患者的病癥因其基因構成而異。那些攜帶2個拷貝突變基因的患者會有更嚴重的癥狀，比如貧血。貧血的發(fā)生是因為患病的紅細胞比健康的紅細胞死亡得更快。
鐮狀細胞僵硬、變形性差、有粘性、扭曲變形，聚集在一起會有導致中風的風險。更嚴重的患者中還需要進行輸血。目前也有一些藥物可用于治療該病的并發(fā)癥，特別是當鐮狀細胞阻塞血管時發(fā)生的疼痛。
美國FDA在20世紀90年代末批準了一款名為羥基脲的藥物，用于治療經(jīng)歷這些血管閉塞危象的SCD成人患者，之后在2017年批準了另一款口服粉末。在2019年，F(xiàn)DA又批準了2種藥物上市：諾華Adakveo（降低血管閉塞危象發(fā)生頻率）和GBT公司Oxbryta（抑制紅細胞鐮狀化和破裂），2款藥物每月定價在7000-10400美元之間。
此外，骨髓移植有望治愈鐮狀細胞，但是該方法可能會導致危及生命的副作用，甚至死亡。
如何使用基因治療？
與其他疾病一樣，針對SCD的基因療法正被定位為持久的、潛在治愈的治療方法。如果目前已顯示出希望的基因療法隨著時間的推移繼續(xù)被證明是有效的，它們可能會消除鐮狀細胞的長期癥狀，讓患者擺脫輸血。減少或消除輸血需求既可以降低護理成本，又可以避免血液中相關的鐵積聚，而后者可能需要單獨進行治療。
基因治療也可能預防血管閉塞危象，這是SCD患者住院的主要原因，有時需要使用諸如阿 片類藥物這樣的強力止痛藥。
目前，一部分SCD基因治療臨床研究正在招募兒童受試者。如果有相關療法上市，考慮到風險和不確定性，年齡較大的兒童或成人可能成為第 一批治療者。
哪些公司正在研究基因療法？
一些公司已經(jīng)將SCD基因療法推進至臨床試驗，其中大多數(shù)仍處于早期階段。進展最快的是藍鳥生物的LentiGlobin，該基因療法旨在提供改良版本的血紅蛋白編碼基因。
為了制造LentiGlobin，首先需要提取患者的造血干細胞，利用慢病毒載體將表達正常血紅蛋白β亞基的基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）在體外導入到造血干細胞中，然后再將這些細胞回輸至患者體內(nèi)。
這與其他幾個主要開發(fā)商所采用的基因編輯方法不同。至少有2組合作伙伴——CRISPR和Vertex，以及諾華和Intellia Therapeutics——正在使用獲得諾貝爾獎的CRISPR-cas9技術讓造血干細胞產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。胎兒血紅蛋白是一種重要的蛋白質(zhì)，但在出生大約6個月后就停止產(chǎn)生。從理論上講，采用基因編輯技術使產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的開關持續(xù)開啟有助于解決與SCD有關的主要問題。
基因療法已顯示出治療SCD的前景。對LentiGlobin開展的一項小型研究發(fā)現(xiàn)，接受治療后，患者血紅蛋白水平接近正常水平，幾乎沒有患者出現(xiàn)血管閉塞危象或急性胸部綜合征，這是SCD的另一個癥狀。
CRISPR和Vertex上個月也對它們的項目進行了類似的積極更新。這2家公司表示，接受其療法CTX001治療的一小組SCD患者在治療后未出現(xiàn)血管閉塞危象。數(shù)據(jù)還表明，CTX001可以產(chǎn)生持久的效果。
然而，這些突破也伴隨著挫折。藍鳥LentiGlobin項目由于生產(chǎn)和安全問題多次遭到延遲。今年2月，該公司停止了2項鐮狀細胞研究，原因是一名試驗患者發(fā)生了急性髓性白血病（AML），另一名患者似乎發(fā)生了骨髓增生異常綜合癥（MDS）。此后，藍鳥生物進行了一項調(diào)查，并確定LentiGlobin“極不可能”與這些癌癥病例有關。
今年4月，藍鳥生物對疑似MDS病例的診斷進行了更新，稱經(jīng)過額外的檢驗，這例患者不是MDS病例，而是輸血依賴性貧血。該公司已向監(jiān)管機構和研究人員通報了這一最新情況。
下一步是什么？
6月份，藍鳥生物獲準恢復SCD研究。在研究暫停之前，該公司曾表示計劃在2022年底提交上市申請，不過現(xiàn)在可能會推遲。
投行瑞杰金融集團（Raymond James）的一項分析顯示，堅持這一時間表將使藍鳥生物遠遠領 先于其他競爭療法。其次是CRISPR和Vertex的項目，分析師認為，該項目可能在兩三年內(nèi)提交審批。然而，測試緩慢起步之后現(xiàn)在正在快速推進。此外，來自Aruvant Sciences和賽諾菲/Sangamo Therapeutics的基因療法有望在三到五年內(nèi)提交申請。
與此同時，還有許多不確定因素需要應對。研究人員仍在試圖了解基因醫(yī)學是否能對所有SCD患者起作用，或者是否能發(fā)揮其終身治療SCD的潛力。
即使這些基因療法進入市場，也可能面臨挑戰(zhàn)。例如，目前正在開發(fā)的基因療法，需要使用有**的預處理方案對患者進行處理，這可能會限制誰能夠或誰愿意接受這類療法。
參考來源：Gene therapy for sickle cell disease: progress and competition
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