P53，于腫瘤領(lǐng)域的熱度，絕 對處于第一梯隊，雖仍未有藥物上市，但并不影響研究者對它的熱情。在很難攻破P53這個靶點的基礎上，研究者逐漸將力量分散于其周邊靶點以及整個信號通路，其中，與之形成復合物的MDM2，自然吸引了大量研究，且當前最高已處于臨床III期。
那么，作為P53的好搭檔，MDM2會成為一個潛在的重磅靶點嗎？國內(nèi)外都投入了哪些力量于其中？請看本稿件。
不得不說的抑癌基因“P53”
P53，可以說是腫瘤領(lǐng)域一個極熱的靶點，同時也是一個極具爭議的靶點。之所以熱，是因為幾乎所有的人類腫瘤中均存在P53信號通路的異常，近50%的惡性腫瘤中存在P53的突變，被廣泛的定義為抑癌基因。而極具爭議，是因為歷經(jīng)40年的開發(fā)，仍無上市藥物。
生理狀態(tài)下，P53蛋白的表達水平很低，且呈動態(tài)；細胞受刺激后，磷酸化的P53與MDM2/MDMX復合物解離，蛋白水平升高，激活；P53的持續(xù)高水平，又導致了PUMA、BAX等凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，引發(fā)細胞凋亡，從而抑制腫瘤的發(fā)生。
MDM2靶點特點
在P53諸多負反饋調(diào)節(jié)機制中，最核心的機制是由MDM2及其同源異聚復合蛋白MDMX實現(xiàn)；MDM2可以抑制P53的轉(zhuǎn)錄活性和穩(wěn)定性，同時MDM2是P53的靶基因，表達水平受到P53的調(diào)控。另，MDM2具有可以抑制P53誘導凋亡的能力，但MDMX可能具有抑制P53誘導細胞周期阻滯的能力。故，MDM2被認為是與P53關(guān)聯(lián)最為緊密的功能靶標。
結(jié)構(gòu)上，MDM2的N端P53結(jié)合結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合到P53的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，阻礙P53與其共轉(zhuǎn)錄激活因子的結(jié)合，抑制P53靶基因的激活；另一方面，MDM2的C端RING（Really Interesting New Gene)結(jié)構(gòu)域具有E3泛素連接酶活性，可以泛素化降解P53和MDMX，同時其自身也可被泛素化。
全球臨床在研藥物
Nutlins3a，是首 個被證明可以有效抑制P53與MDM2間的相互作用的小分子MDM2抑制劑，基本結(jié)構(gòu)是多取代的二氫咪唑，二氫咪唑環(huán)上的疏水性取代基可模擬P53N端與MDM2結(jié)合的關(guān)鍵疏水性殘基。為了提升活性，有研究者對其結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，又合成了眾多活性更優(yōu)的化合物，如RG7112 (RO5045337)和RG7388(RO5503781，III期)；其他公司或機構(gòu)也開發(fā)了MDM2抑制劑，具體見下圖。
首 個進入臨床研究的P53-MDM2蛋白-蛋白相互作用抑制劑，為羅氏制藥開發(fā)，RG7112。而目前進展最快的，同為羅氏制藥公司開發(fā)的2代MDM2小分子抑制劑，即RG7388，現(xiàn)已進入臨床III期；而早在2011年，即開展了3項臨床針對I期，分別用于評估RG7388用于治療晚期惡性腫瘤、單獨或聯(lián)合阿糖胞苷治療急性髓性白血病、以及聯(lián)合泊沙康唑治療實體瘤時的藥物相互作用。
其他品種：如AMG-232，是由安進公司開發(fā)，是從頭設計的新型骨架；而DS-3032b是由第一三共公司開發(fā)，現(xiàn)已進入II期。
國內(nèi)專利申請
針對于MDM2這個靶點，我國申請相關(guān)專利的申請人類型是以企業(yè)占比最多，大于80%，其次為高校，再為研究機構(gòu)和個人。
企業(yè)方面，國外對MDM2抑制劑進行布局的企業(yè)主要有諾華股份、豪夫邁·羅氏、霍夫曼-拉羅奇、美國安進、第一三共株式會社等。
而國內(nèi)，當前對于該靶點進行布局的藥企并不多，主要有江蘇申瑯生物、亞盛醫(yī)藥、南京明德新藥、上海長森藥業(yè)等。
參考文獻：
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3. European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.05.018.
4. 國家知識產(chǎn)權(quán)局
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