在2023年12月的一次直播中，盛諾一家的官方簽約醫(yī)生、著名的美國肺癌專家Azzoli博士分享了一個重要的觀點：當TP53基因失活后，要使其恢復(fù)到正常狀態(tài)變得極為困難，且沒有其他基因能夠有效地替代它。與EGFR、ALK、ROS1等基因突變有專門的靶向藥物不同，TP53突變的靶向藥物治療一直處于空白，這意味著，盡管TP53突變相當普遍，但長期以來，我們并未有針對這一突變的特定治療藥物。驚喜的是，在2024年3月舉行的第55屆婦科腫瘤學(xué)會年會（SGO）上，科研人員揭曉了關(guān)于創(chuàng)新靶向藥物Rezatapopt（PC14586）在治療攜帶TP53 Y220C突變的實體瘤方面的研究成果（即1/2期PYNNACLE研究）。據(jù)該研究顯示，Rezatapopt在治療TP53突變的實體瘤患者時展現(xiàn)出了顯著的效果。
一、TP53突變
TP53突變，亦被稱為抑癌基因的變異。簡而言之，當人體內(nèi)這類基因發(fā)生變異并失去其功能后，身體天然的抗癌機制將大幅削弱。這時，癌細胞避開免疫系統(tǒng)獵殺的概率大幅提升，進一步加大個體患上癌癥的風(fēng)險。TP53是一個至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子，在保持基因組穩(wěn)定性和維持正常細胞功能上扮演了關(guān)鍵角色。然而，TP53的突變是許多惡性腫瘤共有的分子異常，這些腫瘤包括實體瘤如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，以及血液系統(tǒng)的惡性腫瘤。通常情況下，這種突變與疾病的晚期階段和不良預(yù)后密切相關(guān)。
早在1979年，科學(xué)家們鑒定出了TP53基因編碼的P53蛋白。更具體地說，他們發(fā)現(xiàn)的是具有致癌潛能的P53突變蛋白。因此，原本具有抗癌功效的P53蛋白被誤解了近十年。
直至1989年，科學(xué)家為P53的野生型正名，揭示了它的真實角色。他們發(fā)現(xiàn)，野生型P53不僅不會導(dǎo)致癌癥，反而是人類抵御癌癥的重要武器。它調(diào)控細胞周期，促進受損DNA的修復(fù)，并能誘導(dǎo)受損細胞凋亡。
正因為這些功能，P53被形象地譽為"分子警察"。然而，盡管有了這位"分子警察"，為何人體的細胞仍會發(fā)生癌變呢？其中一個原因是P53的隊伍中會有"叛徒"出現(xiàn)。
有些P53蛋白會發(fā)生突變，這種突變改變了其空間構(gòu)象，導(dǎo)致活性喪失。這樣的P53不僅不能抑制癌細胞的生長，反而助紂為虐，加劇癌癥的發(fā)展。例如，它能誘導(dǎo)癌細胞對治療藥物的耐藥性，促進腫瘤的擴散與生長，抑制癌細胞的凋亡，以及促進癌細胞內(nèi)部的血管生成。
研究顯示，大約50%的癌細胞中都存在突變的P53。因此，如何讓這些"墮落"的分子警察重新發(fā)揮其功能，成為了癌癥藥物研發(fā)的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。
令人遺憾的是，盡管多年來科學(xué)家們一直在努力，但尚未成功研發(fā)出專門針對TP53突變的有效藥物，這使得TP53突變成為一種所謂的"不可成藥"的靶點。
二、PC14586（Rezatapopt）
Rezatapopt，這款前沿的小分子p53重激活劑，專注于與TP53 Y220C突變蛋白的特定空隙進行高度選擇性結(jié)合。這一結(jié)合不僅旨在恢復(fù)p53野生型（也就是其正常形態(tài)）的構(gòu)象和轉(zhuǎn)錄活性，更關(guān)鍵的是，它能在臨床前展示出強大的抗腫瘤活性。近期，美國食品和藥物管理局（FDA）已對Rezatapopt給予快速通道的資格認證，明確用于治療受到TP53 Y220C突變影響的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者。
根據(jù)已有的研究數(shù)據(jù)，Rezatapopt在治療具有TP53 Y220C突變的患者的表現(xiàn)令人矚目。特別是針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌和子宮內(nèi)膜癌等，其客觀緩解率已達到了38%。更令人振奮的是，中位緩解持續(xù)時間（DoR）長達7個月，顯示出其效果的持久性。
在SGO年會上，研究人員進一步分享了關(guān)于卵巢癌亞組的新臨床數(shù)據(jù)。在這些數(shù)據(jù)中，Rezatapopt展現(xiàn)出了更高的客觀緩解率，達到了驚人的47%。而在15名攜帶有TP53 Y220C突變的晚期卵巢癌的患者中，有14名達到了部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）的狀態(tài)。其中，7名患者實現(xiàn)了部分緩解（PR），而另外7名患者的病情則得到了穩(wěn)定（SD）。數(shù)據(jù)非常令人振奮！
不僅如此，該藥的耐受性也非常不錯，因治療副作用導(dǎo)致的停藥率只有3%[2]，常見不良反應(yīng)為惡心、胃腸道毒性，但飯后再用藥以及科學(xué)管理飲食，可改善患者狀況
三、廣譜抗癌潛力巨大
雖然目前沒有針對TP53基因突變的特定藥物已獲批準上市，但這并不能磨滅我們對于成功攻克此靶點的堅定信心。近年來，醫(yī)學(xué)界取得了諸多令人矚目的成就，其中包括諸多顛覆性的藥物和技術(shù)問世，為全球的癌癥患者帶來了新的生機與希望。
考慮一個例證：美國研發(fā)出名為Lifileucel的前沿TIL細胞免疫療法，在2024年2月獲得了FDA的批準，用于治療黑色素瘤。這一突破性的療法不僅證明了細胞免疫療法在實體瘤治療中的潛力，更重寫了該領(lǐng)域的歷史。
再看另一個例子，日本在2021年6月推出了Delytact溶瘤病毒療法，經(jīng)過日本厚生勞動省的批準，被用于治療惡性膠質(zhì)瘤。對于這一腦部惡性腫瘤，缺乏有效的治療選擇。而這一藥物為患者帶來了新的生存可能。
此外，美國在2021年5月也取得了突破，F(xiàn)DA批準了AMG510這款KRAS靶向藥用于治療KRAS G12C突變肺癌患者。這一成果打破了KRAS"不可成藥"的傳統(tǒng)觀念，再次證明了科學(xué)的力量與可能性。
因此，我們可以堅信，隨著科技的進步與醫(yī)學(xué)的發(fā)展，歷史總是會被改寫，癌癥也終將被我們戰(zhàn)勝。
參考來源：
[1] https://www.onclive.com/view/pc14586-targets-previously-undruggable-p53-in-treatment-of-solid-tumors
[2] [2]https://www.onclive.com/view/rezatapopt-revolutionizes-research-directions-in-tp53-mutated-solid-tumors
[3] [3]Selinexor Maintenance After First-Line Chemotherapy Extends PFS in TP53 Wild-Type Advanced Endometrial Cancer
[4] https://www.onclive.com/view/selinexor-maintenance-after-first-line-chemotherapy-extends-pfs-in-tp53-wild-type-advanced-endometrial-cancer
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