肺癌是全球最普遍的惡性腫瘤之一，其中80%至85%是非小細胞肺癌（NSCLC）。在過去的近二十年里，靶向治療的問世極大地改變了NSCLC 的治療模式。

       對于常見的表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性晚期 NSCLC，目前已有三代 TKI 可作為一線治療選擇，自2015 年《NEJM》發(fā)布一期試驗 AURA結(jié)果后，憑借同一代 EGFR-TKI（吉非替尼或厄絡(luò)替尼） 的隨機對照 III期 FLAURA研究的顯著成果，第三代EGFR 突變酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼已在多個國家獲批用于一線治療 EGFRex19del和 L858R 突變的晚期 NSCLC患者，憑借其在生存效益上的優(yōu)勢，成為了各指南推薦的一線治療首選藥物。

       然而，幾乎所有患者最終都會對三代 EGFR-TKI 產(chǎn)生耐藥性，最常見的可測量耐藥機制是繼發(fā)性 EGFR 通路改變和 MET 通路激活。那么，奧希替尼之后的時代會怎樣呢？早在 2022年世界肺癌大會（WCLC）上報道的 CHRYSALIS研究隊列 E結(jié)果就初步顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼用于 EGFR 突變晚期NSCLC 一線治療，中位緩解持續(xù)時間（DoR）和中位無進展生存期（PFS）超過 28 個月，并且沒有觀察到新的安全性事件。

       2024 年6 月26 日，《NEJM》公布了一項重要的臨床研究成果：埃萬妥單抗與蘭澤替尼的聯(lián)合治療對攜帶 EGFR突變的 NSCLC患者表現(xiàn)出顯著的治療效果。

       一 、研究一覽

       研究摘要：

       方法：

       MARIPOSA 是一項全球性、多中心的三期隨機對照研究，該研究納入了1074 例局部晚期或轉(zhuǎn)移性 EGFR 突變的NSCLC（exon19 deletion或 L858R）患者，并將他們按照 2:2:1 的比例隨機分為三組：埃萬妥單抗+拉澤替尼組、奧希替尼組和拉澤替尼組（以評估其在聯(lián)合治療中的作用）。研究的主要終點是埃萬妥單抗+拉澤替尼組與奧希替尼組的 PFS之比較。

       結(jié)果：

       共有 1074名患者接受了隨機分組，其中埃萬妥單抗+拉澤替尼組 429 人、奧希替尼組 429 人、拉澤替尼組 216 人。埃萬妥單抗+拉澤替尼組的mPFS 顯著長于奧希替尼組，分別為 23.7m和 16.6m（HR=0.70，p=0.001）；兩組的 ORR分別為86%和85%，中位反應(yīng)持續(xù)時間分別為25.8m 和 16.8m。主要的不良事件是與 EGFR TKIs相關(guān)的毒性，因藥物治療相關(guān)不良事件而停藥的發(fā)生率在兩組中分別為10%和3%。

       結(jié)論：

       埃萬妥單抗與拉澤替尼聯(lián)合一線治療 EGFR突變 NSCLC 的效果優(yōu)于奧希替尼。

       實驗設(shè)計：

       MARIPOSA是一項全球多中心的隨機對照三期研究，1074名患者在2020年11月至2022年5月期間，研究人員采用2:2:1的隨機分配比例，將未經(jīng)治療的EGFR突變（特定外顯子19缺失或L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者分為三組：

       1、Amivantamab聯(lián)合蘭澤替尼組；（429例）

       2、單獨奧希替尼；（429例）

       3、單獨蘭澤替尼。（216例）

       埃萬妥單抗在前4周每周給予1050mg，隨后每2周給予1050mg，奧希替尼80mg每日一次，拉澤替尼240毫克，每日一次。

       圖片來源：文獻1

       研究的主要終點是埃萬妥單抗+拉澤替尼組與奧希替尼組的無進展生存期(PFS)，由盲法獨立中心評價。在試驗組中，58%的患者是亞洲人、38%是白人，奧西替尼組中，59%的患者是亞洲人，38%是白人。

       PFS結(jié)果顯示：埃萬妥單抗與拉澤替尼聯(lián)合用藥組的 mPFS為 23.7個月（95% CI =19.1-27.7 個月），奧希替尼組的 mPFS 為16.6個月（95% CI =14.8-18.5 個月）（HR =0.70, 95% CI =0.58–0.85, P< 0.001）；18個月和 24 個月的PFS 率分別為 60%與48%以及48%與 34%；拉澤替尼組的mPFS 為18.5 個月（95% CI= 14.8 -20.1個月）。

       圖片來源：文獻1

       埃萬妥單抗與拉澤替尼聯(lián)合用藥組的中位無顱外進展生存期為27.5 個月（95% CI= 22.1 個月-NE），奧希替尼組的中位無顱外進展生存期為 18.4 個月（95%CI = 16.5-20.2個月）。兩組的ORR分別為 86%和85%，中位緩解持續(xù)時間分別為 25.8個月和 16.8個月。兩組總生存率的中期分析結(jié)果顯示，18 個月和24個月的 OS率分別為82%和79%、74%和 69%。

       圖片來源：文獻1

       不良事件結(jié)果表明：埃萬妥單抗與拉澤替尼聯(lián)合用藥組和奧希替尼組發(fā)生3 級及以上 AE 的比例分別為75%和43%。埃萬妥單抗+拉澤替尼組最常見的不良反應(yīng)是皮疹（15%）、甲溝炎（11%）、肺栓塞（8%）和痤瘡樣皮炎（8%）。而在奧希替尼組中，最常見的是呼吸困難（4%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（2%）和肺栓塞（2%）。

       兩組的靜脈血栓栓塞不良事件發(fā)生率分別為37%和 9%，不良事件導(dǎo)致患者死亡的比例分別為 8%和 7%，因不良事件而停藥的比例為 35%和14%（與治療相關(guān)的比例為 10%和3%）。埃萬妥單抗+拉澤替尼組中，有 63%的患者出現(xiàn)了輸注相關(guān)反應(yīng)。

       埃萬妥單抗+拉澤替尼聯(lián)合治療組的不良事件發(fā)生率相對較高，特別是輸注相關(guān)反應(yīng)和靜脈血栓栓塞事件。

       二 、結(jié)論與意義

       埃萬妥單抗與拉澤替尼的聯(lián)合使用，為患者帶來了一種更高效、更持久的治療方案，有望成為 EGFR突變的非小細胞肺癌一線治療的新標桿，改寫EGFR突變改寫 NSCLC治療的模式，隨著研究的進一步推進，我們期望這一創(chuàng)新性的聯(lián)合療法能夠為更多肺癌患者帶來生命的希望之春。

       參考文獻

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