日前，邁威生物靶向Nectin-4的ADC藥物（9MW2821）臨床試驗申請獲得NMPA受理，這是國內(nèi)企業(yè)同靶點藥物首 個進(jìn)入IND的品種。
Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是一種Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后下降，在健康組織中的分布有限。Nectin-4在多種腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，如尿路上皮癌、乳腺癌、胰 腺癌、三陰乳腺癌等，可通過激活PI3K/AKT途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移、侵襲等。
Padcev是全球首 款及唯一一款獲批上市的Nectin-4 ADC藥物，2019年獲批先前接受過含鉑化療和一種PD-(L)1抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)癥。尿路上皮癌（UC）作為最常見的膀胱癌類型，占膀胱癌病例的90%。晚期UC患者的一線療法是以順鉑為主的化療，對于不能接受順鉑治療的患者，如腎功能受損的患者，建議使用卡鉑為主的治療方案。但是，與順鉑方案相比，使用卡鉑方案的患者生存期較短。盡管PD-(L)1抑制劑有望進(jìn)一步延長晚期UC患者的生存期，但目前PD-(L)1抑制劑的響應(yīng)率不足20%，Padcev憑借優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)，有望進(jìn)一步延長晚期尿路上皮癌患者的生存期。
Padcev：Nectin-4 ADC
Enfortumab Vedotin商品名為Padcev，由Seattle Genetics和安斯泰來聯(lián)合開發(fā)。Padcev是將抗Nectin-4的抗體與高效微管抑制劑MMAE通過可切割的二肽連接子VC偶聯(lián)而成，DAR=4。2019年，Padcev獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為先前接受過PD-1/PD-L1抑制劑或含鉑類化療的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者。2020年12月，Padcev獲NMPA批準(zhǔn)臨床，適應(yīng)癥為晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。
從結(jié)構(gòu)的角度，Enfortumab是一款靶向Nectin-4的IgG1單抗，免疫原性較低，具有較強(qiáng)的ADCC和CDC作用，且穩(wěn)定性較高；MMAE是一種微管蛋白抑制劑，可跨膜發(fā)揮旁觀者效應(yīng)（Bystander effect）。旁觀者效應(yīng)是指細(xì)胞毒 藥物從ADC釋放后，會穿過生物膜進(jìn)入鄰近細(xì)胞，殺死周圍的癌細(xì)胞。Autistatin家族中另一位重要成員——MMAF由于會產(chǎn)生帶負(fù)電荷的代謝物，無法穿透細(xì)胞膜發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。
從作用機(jī)制的角度，當(dāng)Padcev與腫瘤細(xì)胞表面的Nectin-4結(jié)合后，經(jīng)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)吞作用，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，二肽連接子VC被細(xì)胞內(nèi)的蛋白水解酶裂解，釋放出毒素MMAE，達(dá)到定向殺死腫瘤的目的。由于采用可切割的linker，MMAE可穿透細(xì)胞膜，進(jìn)入旁細(xì)胞發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，誘導(dǎo)旁細(xì)胞死亡。
圖：Padcev作用機(jī)制
2019年12月，Padcev獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為先前接受過PD-1/PD-L1抑制劑或含鉑類化療的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者。UC適應(yīng)癥的獲批基于EV-201的試驗結(jié)果，對于先前接受過PD-(L)1和含鉑化療方案治療的UC患者，Padcev的客觀緩解率達(dá)44%（55/125），其中CR達(dá)12%，PR達(dá)32%，SD達(dá)28%，中位PFS為5.8個月，中位OS達(dá)11.7個月，中位DoR達(dá)7.6個月。
除了針對先前接受過PD-(L)1和含鉑化療的UC患者外，Padcev還入組了85名先前接受過PD-(L)1抑制劑治療，但未接受含鉑化療的UC患者，結(jié)果顯示，ORR達(dá)52%，其中CR達(dá)20%，PR達(dá)32%，中位PFS為5.8個月，中位OS為14.7個月。安全性方面，TRAE主要包括皮疹（所有等級61%，3級及以上17%）、周圍神經(jīng)病變（所有等級54%，3級及以上8%）和高血糖（所有等級10%，3級及以上6%）。總的來說，Padcev二線或三線治療尿路上皮癌可顯著提升患者的總生存期，療效令人鼓舞。
除了單藥療法外，Padcev正探索與帕博利珠單抗的聯(lián)用方案，一方面通過小分子毒素定向殺傷Nectin-4高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，另一方面激活T細(xì)胞消滅腫瘤細(xì)胞。EV-103是一項多隊列、開放標(biāo)簽、多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗，以評估Padcev聯(lián)用Keytrude一線治療UC的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)用方案ORR達(dá)73.3%（33/45），CR達(dá)15.6%，PR達(dá)57.8%，中位PFS達(dá)12.3個月，中位OS尚未達(dá)到?？偟膩碚f，聯(lián)用方案療效十分顯著，甚至有望挑戰(zhàn)尿路上皮癌Ⅰ線療法。
其他Nectin-4 ADC
（1）邁威生物的9MW2821是基于其ADC藥物開發(fā)平臺和自動化高通量雜交瘤抗體分子發(fā)現(xiàn)平臺開發(fā)的一款靶向Nectin-4的ADC新藥。該品種采用與上海藥物研究所合作開發(fā)的ADC偶聯(lián)技術(shù)，通過具有自主知識產(chǎn)權(quán)的橋連定點偶聯(lián)技術(shù)連接子及優(yōu)化的偶聯(lián)工藝，實現(xiàn)定點修飾。
9MW2821具有結(jié)構(gòu)均一、純度較高、便于產(chǎn)業(yè)化的優(yōu)點，在親和力、內(nèi)吞性質(zhì)、初步的體內(nèi)及體外藥效活性、藥物代謝性質(zhì)、初步安全性等方面均顯示其具有良好的成藥性。臨床前藥理毒理結(jié)果顯示，該品種在多種動物腫瘤模型中均具有良好的抑瘤效果，在食蟹猴、小鼠體內(nèi)的安全性顯示具有更好的治療窗口，有望通過臨床研究進(jìn)一步展示其臨床價值。
圖：9MW2821作用機(jī)制
（2）N41mab-vcMMAE是由Mariz Lopez研發(fā)的一款靶向Nectin-4 ADC藥物，由人源Nectin-4單抗與MMAE偶聯(lián)而成，有望對乳腺癌尤其是三陰乳腺癌（TNBC）有良好的治療作用。有研究表明，通過檢測TNBC患者血清中Nectin-4的表達(dá)水平來診斷和治療，以提高患者的生存率。臨床前研究表明，在體外，N41mab-vcMMAE可以高親和力和特異性與Nectin-4結(jié)合，對表達(dá)Nectin-4的乳腺癌細(xì)胞具有劑量依賴性細(xì)胞**。在體內(nèi)，該ADC可誘導(dǎo)對Nectin-4陽性的三陰乳腺癌的快速、完整和持久的反應(yīng)。
圖：N41mab-vcMMAE體外試驗表明可對乳腺癌細(xì)胞具有劑量依賴性細(xì)胞**
小結(jié)
盡管靶向Nectin-4的ADC藥物Padcev已于2019年在美國加速獲批上市，但與HER2、Trop2等熱門靶點相比，目前針對Nectin-4靶點布局的ADC產(chǎn)品較少，Nectin-4靶點未來開發(fā)潛力較大。除了單藥療法外，Nectin-4 ADC與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)用方案亦展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床潛力。此外，除了尿路上皮癌適應(yīng)癥外，Nectin-4 ADC未來有望進(jìn)一步將適應(yīng)癥拓寬至乳腺癌、胰 腺癌、卵巢癌等。邁威生物的9MW2821作為首 款獲批臨床的國產(chǎn)Nectin-4 ADC藥物，憑借定點偶聯(lián)技術(shù)，藥物的均一性有望顯著提升，有望超越Padcev，成為Nectin-4 ADC領(lǐng)域潛在的BIC藥物。
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