《中國(guó)藥典》規(guī)定：水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料，用于生產(chǎn)過(guò)程和藥物制劑的制備。世界衛(wèi)生組織（WHO）將制藥用水中的雜質(zhì)列為潛在雜質(zhì)來(lái)源之一，制藥用水管理的本質(zhì)是控制水中的化學(xué)純度與微生物負(fù)荷，并保持穩(wěn)定。制藥用水通常作為原料、輔料或溶劑，不僅廣泛應(yīng)用于藥品、藥用輔料和藥包材的生產(chǎn)過(guò)程，還大量應(yīng)用于藥物制劑的制備中。WHO及各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均高度關(guān)注制藥用水的技術(shù)指南及標(biāo)準(zhǔn)，近十年來(lái)，國(guó)外主要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于制藥用水的技術(shù)指南及標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)更新較快，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)體系的主要文件見(jiàn)表1。

表1 全球制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系匯總表

       縱觀中國(guó)、WHO與歐美制藥用水的技術(shù)文件及標(biāo)準(zhǔn)體系，2021年以來(lái)各有關(guān)機(jī)構(gòu)關(guān)于制藥用水的征求意見(jiàn)稿或正式頒布法規(guī)均注重了“監(jiān)管法規(guī)與行業(yè)規(guī)范相結(jié)合、通用要求與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定相結(jié)合”，這一指導(dǎo)方針有助于進(jìn)一步落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理，保障公眾用藥安全。

       一、WHO簡(jiǎn)介

       世界衛(wèi)生組織（WHO，簡(jiǎn)稱世衛(wèi)組織）是聯(lián)合國(guó)下屬的專門(mén)機(jī)構(gòu)，于1948年4月7日成立，總部位于瑞士日內(nèi)瓦，共有6個(gè)區(qū)域辦事處，150個(gè)國(guó)家辦事處，現(xiàn)有7000多名工作人員。世界衛(wèi)生組織是國(guó)際上最 大的政府間衛(wèi)生組織，只有主權(quán)國(guó)家才能參加，其主要職能包括促進(jìn)流行病和地方病的防治；提供和改進(jìn)公共衛(wèi)生、疾病醫(yī)療和有關(guān)事項(xiàng)的教學(xué)與訓(xùn)練等。

       二、2012版《WHO GMP：制藥用水》

       2012年，WHO第970號(hào)技術(shù)報(bào)告在附件2《 WHO GMP：制藥用水》（英文名：WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use）中對(duì)制藥用水提出了明確要求，具體內(nèi)容如下：

       (1)水的一般原則  WHO GMP重點(diǎn)關(guān)注水系統(tǒng)能否穩(wěn)定、持續(xù)的生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量的制藥用水；水系統(tǒng)投入使用前需得到QA部門(mén)的批準(zhǔn)；水系統(tǒng)的水源和制備得到的散裝純化水和散裝注射用水中的電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素和一定的物理屬性（如溫度）需定期得到檢測(cè)并將結(jié)果進(jìn)行記錄；使用化學(xué)消毒劑的系統(tǒng)，需要證明消毒劑已被完全去除；

       (2)水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)  對(duì)飲用水、純化水、高純水、注射用水和其他級(jí)別的制藥用水（如分析用水）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了明確的描述；

       (3)提出了不同類型水在工藝和劑型中應(yīng)用的指導(dǎo)原則，明確藥品藥監(jiān)機(jī)構(gòu)將確立各自工藝和劑型中制藥用水的使用標(biāo)準(zhǔn)和原則，對(duì)制藥用水的質(zhì)量要求需考慮中間品或最終產(chǎn)品的特性，對(duì)高純水有明確的技術(shù)說(shuō)明，同時(shí)，純蒸汽的冷凝水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；

       (4)水純化系統(tǒng)  飲用水、純化水、高純水和注射用水的純化方法與一般原則應(yīng)遵循WHO GMP的相關(guān)規(guī)定。

       (5)水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)  儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)是水系統(tǒng)的重要組成部分，所用材質(zhì)需適用于各種質(zhì)量的制藥用水并保證不對(duì)水質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)需要設(shè)計(jì)良好的消毒或殺菌措施，以便有效控制微生物負(fù)荷。水溫最好控制在70～80℃為宜，15～20℃也是可以認(rèn)可的。對(duì)于純化水和注射用水儲(chǔ)罐，需要安裝衛(wèi)生型呼吸器、壓力監(jiān)控和爆破裝置，并具備有效緩沖能力，以滿足連續(xù)運(yùn)行和間歇生產(chǎn)的需求。應(yīng)保持管道系統(tǒng)時(shí)刻處于湍流狀態(tài)、避免系統(tǒng)出現(xiàn)死角（L<3D）、熱消毒（溫度大于70℃）和化學(xué)消毒（臭氧，使用前去除）均是控制微生物負(fù)荷的有效方法；

       (6)水系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)的考慮  需要有試車(chē)與調(diào)試工作，并完成工廠測(cè)試報(bào)告（FAT）和現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試報(bào)告（SAT），需要有驗(yàn)證計(jì)劃并遵循設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）和運(yùn)行確認(rèn)（OQ）原則，性能確認(rèn)（PQ）按三階段法進(jìn)行，需對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，水系統(tǒng)應(yīng)有良好的維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃，定期對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行檢查和回顧；

       (7)水系統(tǒng)的檢查  制藥用水系統(tǒng)要接受監(jiān)管部門(mén)的檢查。使用者應(yīng)定期審核及自查供水系統(tǒng)。應(yīng)保留記錄。

       三、2021版《WHO GMP：制藥用水》

       2020年5 月20日，世界衛(wèi)生組織（WHO） 修訂了自 2012 年起生效的制藥用水指南，發(fā)布《WHO GMP：制藥用水》征求意見(jiàn)草案（2020版）。根據(jù)反饋意見(jiàn)，2020年7 月 30 日，WHO發(fā)布了該指南草案的修訂稿，用于二次征求意見(jiàn)?；诘诙握髑笠庖?jiàn)收到的反饋，將形成最終版本，并已于2021年3月29日發(fā)布了第55屆藥物制劑專家委員會(huì)（ECSPP）會(huì)議技術(shù)報(bào)告1033（TRS 1033），定稿了2021版《WHO GMP：制藥用水》（表2）。

表2 2021版《WHO GMP：制藥用水》活動(dòng)計(jì)劃

       與《WHO GMP：制藥用水》征求意見(jiàn)草案（2020版）相比，2021版定稿指南的主要修訂變化包括：在“水質(zhì)要求和使用背景”章節(jié)，WHO 對(duì)于減少與水的生產(chǎn)、貯存和分配有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)方面的建議中，對(duì)措辭進(jìn)行了修改，將上一版中“采取適當(dāng)措施以防止（prevent）化學(xué)和微生物污染以及在適當(dāng)情況下防止微生物繁殖和內(nèi)毒素的形成”改為了“采取適當(dāng)措施以最 大程度地減少（minimize）化學(xué)和微生物污染以及在適當(dāng)情況下最 大程度地減少微生物繁殖和內(nèi)毒素的形成。”在整個(gè)定稿指南內(nèi)容中都對(duì)這方面的措辭進(jìn)行了相應(yīng)的修改。在“制藥用水系統(tǒng)的一般原則”章節(jié)，更詳細(xì)的說(shuō)明了確認(rèn)階段的內(nèi)容，“確認(rèn)可能包括用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS）、工廠驗(yàn)收測(cè)試（FAT）、現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試（SAT）以及安裝確認(rèn)（IQ）、操作確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ）階段。系統(tǒng)的放行和使用應(yīng)獲得質(zhì)量部門(mén)的批準(zhǔn)，例如 , 在確認(rèn)和驗(yàn)證的適當(dāng)階段的質(zhì)量保證（QA）。”在“水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)”章節(jié)，刪除了“其它級(jí)別的水”小節(jié)。在“水的分配”章節(jié)，增加了一個(gè)小節(jié) , 水分配系統(tǒng)的“組件應(yīng)加標(biāo)識(shí)并貼標(biāo)簽。應(yīng)指明水的流動(dòng)方向。”在“持續(xù)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)”章節(jié)，WHO 指出“應(yīng)研究不良趨勢(shì)和超限結(jié)果的根本原因，然后采取適當(dāng)?shù)募m正預(yù)防措施。”定稿指南中，WHO 增加了對(duì)“散裝注射用水（BWFI）發(fā)生微生物污染時(shí)鑒別微生物”的要求。

       2021版《WHO GMP：制藥用水》強(qiáng)調(diào)：水的制備、儲(chǔ)存與分配過(guò)程中對(duì)水質(zhì)（包括微生物和化學(xué)質(zhì)量）的控制，是一個(gè)重要關(guān)注點(diǎn)。與其他產(chǎn)品和工藝成分不同，水通常是來(lái)自一個(gè)按需運(yùn)行的系統(tǒng)，在使用之前不會(huì)進(jìn)行檢測(cè)，也不會(huì)進(jìn)行批放行，因此確保水質(zhì)符合所需要求就至關(guān)重要了。2021版《WHO GMP：制藥用水》的主要修訂和關(guān)注的內(nèi)容包括：

       (1)強(qiáng)調(diào)了水的等級(jí)應(yīng)與產(chǎn)品性質(zhì)、用途、階段相匹配；

       (2)描述水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，引用了歐洲藥典的相關(guān)內(nèi)容；

       (3)強(qiáng)調(diào)飲用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造和調(diào)試要求通常由當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)控制，用于制備藥典水的飲用水系統(tǒng)通常不需要進(jìn)行獨(dú)立的確認(rèn)或驗(yàn)證；

       (4)強(qiáng)調(diào)結(jié)構(gòu)材料應(yīng)適當(dāng)，它應(yīng)該是非浸出、非吸附、非吸收和耐腐蝕的。通常建議使用316L等級(jí)的不銹鋼材料或PVDF的非金屬材料。法蘭盤(pán)、連接頭和閥門(mén)應(yīng)該是衛(wèi)生型設(shè)計(jì)。閥門(mén)應(yīng)該是鍛造隔膜閥或機(jī)加工閥體，其使用點(diǎn)結(jié)構(gòu)便于排水。材料的選擇應(yīng)考慮到預(yù)期的消毒方法；

       (5)不銹鋼系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行軌道焊接，并在必要時(shí)進(jìn)行手工焊接。材料之間的可焊接性應(yīng)通過(guò)規(guī)定的過(guò)程證明保持焊接質(zhì)量。應(yīng)保留此類系統(tǒng)的文件，并且至少應(yīng)包括焊工的資格、焊工的設(shè)置、工作階段的試件（焊縫樣品）、所用氣體的質(zhì)量證明、焊機(jī)校準(zhǔn)記錄、焊縫識(shí)別和加熱編號(hào)，以及所有焊縫的記錄。檢查一定比例的焊縫的記錄、照片或錄像（例如100％手工焊，10％自動(dòng)軌道焊）；

       (6)安裝系統(tǒng)時(shí)應(yīng)提高排水性，建議的最小斜率為1/100；

       (7)應(yīng)提供在線測(cè)量總有機(jī)碳（TOC）、電導(dǎo)率和溫度的措施。

       (8)應(yīng)研究不良趨勢(shì)和超限結(jié)果的根本原因，然后采取適當(dāng)?shù)募m正預(yù)防措施。散裝注射用水（BWFI）發(fā)生微生物污染時(shí)應(yīng)鑒別微生物的種類。

       【作者簡(jiǎn)介】張功臣，中國(guó)藥典制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系課題組成員