"2021年6月22日，由復(fù)星凱特生產(chǎn)的國內(nèi)首 款CAR-T細胞治療產(chǎn)品——阿基侖賽注射液獲得批準(zhǔn)上市，宣示我國開始進入細胞治療大時代，將迎來CAR-T細胞療法井噴時代！

       細胞治療產(chǎn)品目前屬于非常前沿的產(chǎn)品，在治療癌癥、血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆癥等方面顯示出越來越高的應(yīng)用價值，細胞治療產(chǎn)品作為藥品研發(fā)已成為熱點。"

       2021年12月3日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)正式發(fā)布《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（成文時間2021年11月30日），自發(fā)布之日起實施，體現(xiàn)了我國監(jiān)管部門對基因修飾細胞治療產(chǎn)品的重視和關(guān)注，這是為更好引導(dǎo)和促進基因修飾細胞治療產(chǎn)品開發(fā)，藥品審評中心通過對行業(yè)調(diào)研、文獻收集和專家咨詢討論會等工作，在已有《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）的基礎(chǔ)上，根據(jù)目前對基因修飾細胞治療產(chǎn)品的科學(xué)認(rèn)知，本文對《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》相關(guān)法規(guī)政策框架進行簡要介紹。

       1 基因修飾細胞治療產(chǎn)品監(jiān)管越來越專業(yè)化

       1 政策制定背景

       中國藥品審評體系的完善加速了細胞治療產(chǎn)品的上市，有助于縮短創(chuàng)新藥、臨床急需用藥的上市時間。

       2021年6月22日，由復(fù)星凱特生產(chǎn)的國內(nèi)首 款CAR-T細胞治療產(chǎn)品——阿基侖賽注射液獲得批準(zhǔn)上市，宣示我國開始進入細胞治療大時代，將迎來CAR-T細胞療法井噴時代。監(jiān)管部門正在努力制定符合細胞治療產(chǎn)品行業(yè)發(fā)展需求的指導(dǎo)原則，2021年CDE陸續(xù)出臺覆蓋從臨床前、臨床階段和申報上市要求多個階段的技術(shù)指導(dǎo)和監(jiān)管文件，為后續(xù)更多細胞治療藥物上市提供指導(dǎo)原則和管理規(guī)范，但細胞治療產(chǎn)品的注冊和臨床研究有特殊要求，可能存在長遠和不可預(yù)期的風(fēng)險，所以傳統(tǒng)的指導(dǎo)原則可能不完全適用于細胞治療產(chǎn)品，故需根據(jù)細胞治療產(chǎn)品的特點制定相關(guān)政策法規(guī)。

       我國針對基因修飾細胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管發(fā)布了一系列指導(dǎo)原則，如《CAR-T細胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》（2018年6月發(fā)布）、《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）（2017年12月22日發(fā)布）等。

       歐盟EMA于2020年11月3日更新了《含基因修飾細胞的醫(yī)用產(chǎn)品的質(zhì)量、非臨床和臨床研究指南》（2021年6月1日生效）（Guideline on quality，non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells）。該指南為開發(fā)和評估含有基因修飾細胞的藥物產(chǎn)品提供了指導(dǎo)，涵蓋了基因修飾細胞治療藥物相關(guān)的質(zhì)量、非臨床和臨床以及藥物警戒和環(huán)境風(fēng)險評估的建議。

       2 基因修飾細胞治療產(chǎn)品的概念

       根據(jù)我國新發(fā)布的指導(dǎo)原則——《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，將基因修飾細胞治療產(chǎn)品定義為是指經(jīng)過基因修飾（如調(diào)節(jié)、替換、添加或刪除等）以改變其生物學(xué)特性、擬用于治療人類疾病的活細胞產(chǎn)品，如基因修飾的免疫細胞（如自然殺傷（natural killer，NK）細胞、樹突狀細胞、T細胞和巨噬細胞等），基因修飾的干細胞（如多能誘導(dǎo)干細胞、造血干細胞等）及其來源的細胞產(chǎn)品等。

       3 基因修飾細胞治療產(chǎn)品的類型簡介

       當(dāng)前，基因修飾細胞治療產(chǎn)品包括：

       1.CAR-T細胞技術(shù)產(chǎn)品：即嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T），如CAR-T和CAR-NK細胞；

       2.TCR-T細胞技術(shù)產(chǎn)品：即T細胞受體（T cell receptor，TCR）基因工程化的T細胞（TCR-T）等；

       3.基因修飾干細胞：包括多能體細胞（如造血干細胞），以及多能干細胞（人類胚胎干細胞）。

       2 基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究的主要關(guān)注點有哪些？

       1 非臨床研究目的是什么？

       細胞經(jīng)基因修飾后會改變其生物學(xué)特性，同時也會帶來新的安全性風(fēng)險，如基因編輯脫靶風(fēng)險、載體插入突變風(fēng)險、載體重組風(fēng)險、表達的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物的風(fēng)險等。因此，應(yīng)充分開展非臨床研究，收集用于風(fēng)險獲益評估的信息，主要目的有：

       (1)闡明基因修飾的目的、功能以及產(chǎn)品的作用機制，明確其在擬定患者人群中使用的生物學(xué)合理性；

       (2)為臨床試驗的給藥途徑、給藥程序、給藥劑量的選擇提供支持性依據(jù)；

       (3)根據(jù)潛在風(fēng)險因素，闡明**反應(yīng)特征，預(yù)測人體可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，確定不良反應(yīng)的臨床監(jiān)測指標(biāo)，為制定臨床風(fēng)險控制措施提供參考依據(jù)。

       2 非臨床研究的受試物選擇考慮要素？

       (1)非臨床研究所用受試物：應(yīng)可代表臨床擬用樣品的質(zhì)量和安全性，關(guān)鍵性非臨床研究應(yīng)盡可能采用臨床擬用基因修飾細胞治療產(chǎn)品作為受試物。體外、體內(nèi)非臨床研究所使用的樣品均應(yīng)符合相應(yīng)開發(fā)階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。若后續(xù)制備工藝發(fā)生變更，應(yīng)闡明非臨床使用樣品與臨床擬用樣品的異同及其對人體有效性和安全性的可能影響。

       (2)特殊情況可考慮采用替代產(chǎn)品：（表達動物同源基因的人源細胞產(chǎn)品或動物源替代細胞產(chǎn)品），替代產(chǎn)品應(yīng)與臨床擬用產(chǎn)品采用相似的生產(chǎn)工藝，并對可能影響有效性和安全性的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)進行對比研究，以評估替代產(chǎn)品與臨床擬用產(chǎn)品的質(zhì)量相似性及其對非臨床數(shù)據(jù)預(yù)測性的影響。

       3 非臨床研究動物種屬/模型選擇考慮要素？

       進行非臨床體內(nèi)研究時，應(yīng)盡可能選擇相關(guān)的動物種屬/模型。基因修飾細胞應(yīng)能以其預(yù)期的作用方式在所選擇的動物中表現(xiàn)出所期望的功能活性。因此，選擇相關(guān)動物時需要考慮產(chǎn)品的特性以及臨床擬用情況，包括但不限于以下因素：

       (1)動物對基因修飾細胞及轉(zhuǎn)基因表達產(chǎn)物的生物學(xué)反應(yīng)與預(yù)期的人體反應(yīng)的相似性；

       (2)動物對異種來源的基因修飾細胞的免疫耐受性；

       (3)動物病理生理學(xué)特征與擬用患者人群的相似性；

       (4)臨床擬用遞送/給藥方式的可行性。

       4 非臨床有效性與概念驗證考慮要點

       均應(yīng)盡可能考慮進行體內(nèi)概念驗證試驗。在設(shè)計體內(nèi)概念驗證試驗時，建議采用疾病模型動物。對于預(yù)期在人體內(nèi)會長期存續(xù)或長期發(fā)揮功能的基因修飾細胞，如果缺乏相關(guān)的動物模型，建議采用替代方法評估基因修飾細胞的潛在長期效應(yīng)，如采用替代產(chǎn)品進行體內(nèi)概念驗證試驗，在足夠的、可行的時間窗內(nèi)評估基因修飾細胞的長期效應(yīng)。

       5 三種特定類型基因修飾細胞產(chǎn)品的藥學(xué)研究特殊考慮

       (1)CAR或TCR修飾的免疫細胞：

       應(yīng)盡可能采用多種方法評估其靶點相關(guān)**和脫靶**風(fēng)險。

       (2)誘導(dǎo)多能干細胞來源的細胞產(chǎn)品：

       自身具有致瘤性風(fēng)險，在體內(nèi)可形成畸胎瘤，一般情況下應(yīng)在首次臨床試驗前完成致瘤性試驗；若設(shè)計科學(xué)合理，能夠滿足評價要求，也可在持續(xù)時間足夠長的**研究中評估致瘤性風(fēng)險。

       (3)采用基因編輯技術(shù)制備的細胞產(chǎn)品：

       進行體外在靶和脫靶活性評估，以確認(rèn)修飾酶或向?qū)NA對靶基因序列的特異性。在評估脫靶活性時，還應(yīng)評估種屬特異性的差異、細胞病理生理狀態(tài)的差異或細胞類型的差異對非臨床數(shù)據(jù)預(yù)測性的影響。必要時，還應(yīng)分析基因編輯對細胞表型和生理功能的潛在影響。

       3 結(jié)語

       非臨床研究的目的在于確定藥品的有效性和安全性，因基因修飾細胞治療產(chǎn)品自身特點，其關(guān)鍵性的挑戰(zhàn)在于如何開展非臨床研究？在非臨床評價中存在著與傳統(tǒng)小分子藥物和單抗類藥物有較大的不同及特殊的風(fēng)險考慮。當(dāng)前對于基因修飾細胞治療產(chǎn)品審批較審慎，《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的監(jiān)管政策落地實施，為基因修飾細胞治療產(chǎn)品提供了發(fā)展契機，引導(dǎo)基因修飾細胞治療行業(yè)健康發(fā)展。

       參考文獻

       [1] www.cde.org.cn和細胞與基因治療領(lǐng)域等

       專欄作家

       滴水司南

       生物醫(yī)藥高級工程師、執(zhí)業(yè)藥師，自媒體時代的藥政法規(guī)搬運工，堅定終身學(xué)習(xí)的目標(biāo)，堅持學(xué)用結(jié)合，努力做到知行合一。