長(zhǎng)期以來(lái)，阿爾茨海默病（AD）領(lǐng)域都是新藥研發(fā)重災(zāi)區(qū)，臨床失敗率高達(dá)99.6%，堪稱(chēng)研發(fā)黑洞。強(qiáng)生、輝瑞、禮來(lái)等制藥巨頭曾紛紛在此折戟，而今“失敗者”名單再添一員。

       6月16日，羅氏和班納老年癡呆癥研究所聯(lián)合宣布，crenezumab（克雷內(nèi)治單抗）在阿爾茨海默癥預(yù)防倡議（API）項(xiàng)目中的II期臨床未達(dá)到主要研究終點(diǎn)。這意味著，羅氏crenezumab針對(duì)阿爾茲海默癥新藥研發(fā)宣告失敗。

       而這并非羅氏首次在阿爾茨海默癥藥物上折戟。

       2014年，crenezumab的II期研究失敗，相比安慰劑不能明顯延緩輕中度阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知及功能減退，沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)。

       2019年1月，羅氏宣布終止crenezumab治療早期AD的兩項(xiàng)III期CREAD1和CREAD2臨床研究，因?yàn)楠?dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的期中分析一線結(jié)果顯示crenezumab 可能無(wú)法到達(dá)改善患者的臨床癡呆綜合匯總評(píng)定量表評(píng)分(CDR-SB評(píng)分）的主要終點(diǎn)。

       阿爾茨海默病新藥研發(fā)一直面臨巨大挑戰(zhàn)。美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)曾發(fā)布報(bào)告指出，在1998-2017年期間，全球已有146個(gè)阿爾茨海默病藥物在臨床試驗(yàn)階段遭遇失敗。而今，阿爾茨海默病前方還是一片荒漠嗎？在研現(xiàn)狀如何？又將何去何從？

       1

       沉寂多年的阿爾茨海默病市場(chǎng)

       阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是目前世界上影響范圍最大的神經(jīng)退行性疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有5500萬(wàn)人患有阿爾茨海默病。統(tǒng)計(jì)表明，阿爾茨海默病以及其他類(lèi)型的癡呆（Dementia，也可譯為“失智癥”）已經(jīng)成為了全球第七大死亡原因。

       因AD新藥研發(fā)是公認(rèn)的“九死一生”，阿爾茨海默病新藥市場(chǎng)曾沉寂多年，已上市藥物也較為有限，且多以改善臨床癥狀為主。期間，也有不少藥企針對(duì)阿爾茨海默病投入巨額經(jīng)費(fèi)研發(fā)，但大部分以失敗告終。

       為什么抗阿爾茨海默病藥物如此難開(kāi)發(fā)？一個(gè)根本原因在于阿爾茨海默病的致病機(jī)制，至今仍然未能確定。目前，阿爾茨海默病有多種假說(shuō)機(jī)制，而大量臨床研究也主要依賴(lài)于不同的假說(shuō)去尋找治療或者緩解疾病的方案。因此各大藥企對(duì)藥物的研發(fā)僅僅是根據(jù)得到共識(shí)較多的一些病因假說(shuō)，如膽堿能假說(shuō)、β淀粉樣蛋白假說(shuō)和tau蛋白假說(shuō)等，同時(shí)也無(wú)可避免導(dǎo)致了新藥研發(fā)的高失敗率。

       渤健/衛(wèi)材Aduhelm是近20年來(lái)首 個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的AD藥物，于2021年6月獲批。在Aduhelm獲批之前，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)過(guò)6種阿爾茨海默病治療藥物，但這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程。這些藥分別為：

       ①　1993年批準(zhǔn)的他克林（已退市）；

       ②　1996年批準(zhǔn)的多奈哌齊；

       ③　2000年批準(zhǔn)的卡巴拉??；

       ④　2001年批準(zhǔn)的加蘭他敏；

       ⑤　2003年批準(zhǔn)的鹽酸美金剛；

       ⑥　2014年批準(zhǔn)的美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑。

       此外，除渤健Aduhelm外，綠谷制藥AD創(chuàng)新藥九期一（GV-971）于2019年在國(guó)內(nèi)附條件獲批上市。

       自上市以來(lái)，Aduhelm、GV-971兩款A(yù)D治療藥物就備受關(guān)注。不過(guò)，即使順利獲批，這兩款A(yù)D新藥仍處風(fēng)口浪尖的巨大爭(zhēng)議之中。

       2

       渤健Aduhelm命途多舛

       2021年6月，F(xiàn)DA加速審批渤健生物單抗藥物Aduhelm上市，用于治療早期阿爾茨海默病（AD）。至今，渤健Aduhelm獲FDA批準(zhǔn)上市已近一年，但期間一直飽受爭(zhēng)議，風(fēng)波不斷。

       一方面用藥安全問(wèn)題屢遭質(zhì)疑，甚至有患者在接受Aduhelm治療后死亡；另一方面，在重要市場(chǎng)先后遭遇了上市受挫、限制使用、銷(xiāo)售業(yè)績(jī)慘淡等一系列負(fù)面影響。不完全梳理如下：

       Aduhelm的研發(fā)治療是基于淀粉樣蛋白假說(shuō)，但這種假說(shuō)本身充滿(mǎn)爭(zhēng)議，反對(duì)者認(rèn)為許多沒(méi)有阿爾茨海默病的人，其死后大腦中也有斑塊，而且為溶解淀粉樣蛋白斑塊而開(kāi)展的大量臨床試驗(yàn)都失敗，那些療法無(wú)一能減慢疾病的進(jìn)展。

       Aduhelm曾因臨床試驗(yàn)的不完整性及兩個(gè)III期試驗(yàn)結(jié)果相互矛盾，被FDA咨詢(xún)委員會(huì)幾乎一致否定。

       在2021年6月Aduhelm獲得FDA的加速批準(zhǔn)后，有3位FDA咨詢(xún)委員會(huì)專(zhuān)家接連辭職，以示抗議。

       由于Aduhelm試驗(yàn)結(jié)果缺乏有效說(shuō)服力，美國(guó)多位醫(yī)生公開(kāi)表示不會(huì)在臨床中推薦使用Aduhelm。

       2021年7月8日，F(xiàn)DA宣布縮小Aduhelm適用人群范圍和使用方法，使之與臨床試驗(yàn)中研究的疾病階段和人群相一致，僅僅用于治療輕度癥狀的AD患者。

       Aduhelm商業(yè)化上市后，患者接受Aduhelm治療需要在醫(yī)院靜脈給藥（約1小時(shí)）并配合監(jiān)控，每4周輸液一次，每次輸液約4312美元，高劑量輸液的成本約為5.6萬(wàn)美元/年，價(jià)格相當(dāng)昂貴。早前渤健三季度財(cái)報(bào)公布，Aduhelm上市后的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)僅為30萬(wàn)美元，業(yè)績(jī)相當(dāng)慘淡。

       2021年11月初，一例老年患者接受渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm治療后死亡；

       2021年11月，渤健方面收到歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）對(duì)Aduhelm申請(qǐng)的“負(fù)面趨勢(shì)投票”，CHMP拒絕Aduhelm在歐洲上市。

       2021年12月，由于Aduhelm業(yè)績(jī)慘淡，商業(yè)化上市失敗，渤健計(jì)劃裁掉多達(dá)1000名的員工，其中渤健首席研發(fā)官Alfred Sandrock也因此被迫離職。

       2022年3月，渤健宣布取消Aduhelm商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，并裁撤美國(guó)部分員工。

       2022年4月，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）正式?jīng)Q定將渤健旗下頗具爭(zhēng)議的阿爾茨海默病藥物Aduhelm的醫(yī)保覆蓋范圍嚴(yán)格限制為僅用于參與臨床試驗(yàn)的患者。

       2022年4月，渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm的困境仍在繼續(xù)。渤健已決定撤回其在歐洲提交的營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)申請(qǐng)（MAA）。

       ……

       在Aduhelm屢屢遇挫之后，衛(wèi)材和渤健目前正積極開(kāi)發(fā)第二款阿爾茨海默病藥物lecanemab。

       目前，衛(wèi)材正在通過(guò)加速審批途徑向美國(guó)FDA提交lecanemab。lecanemab是一種研究性抗β淀粉樣蛋白（Aβ）原纖維抗體，用于治療阿爾茨海默氏癥引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度AD且確認(rèn)大腦中存在淀粉樣病變的患者。

       衛(wèi)材/渤健第二款阿爾茨海默病藥物lecanemab的命途如何？新浪醫(yī)藥（sinayiyao）將持續(xù)關(guān)注。

       3

       綠谷制藥九期一®飽受爭(zhēng)議

       而在國(guó)內(nèi)獲批上市的綠谷制藥甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）同樣飽受爭(zhēng)議。

       2019年11月2日，九期一®被國(guó)家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。同年12月29日，九期一®正式在國(guó)內(nèi)上市。是中國(guó)原創(chuàng)、國(guó)際首 個(gè)腦腸軸機(jī)制的AD創(chuàng)新藥。

       隨后，九期一®展開(kāi)了國(guó)際臨床步伐。九期一®國(guó)際多中心3期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）于2020年4月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并于2020年10月啟動(dòng)。綠谷制藥此前表示，九期一的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)的52周雙盲期研究計(jì)劃有望在2025年全部完成，然后開(kāi)展歐美地區(qū)的新藥注冊(cè)上市工作。

       不過(guò)，目前，國(guó)產(chǎn)阿爾茨海默病新藥九期一（GV-971）已暫停國(guó)際布局。據(jù)綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公司官網(wǎng)發(fā)布的公告顯示，受脫落率增高、資金等因素影響，目前在研的九期一®國(guó)際多中心三期臨床試驗(yàn)將提前終止。

       值得注意的是，九期一的獲批也充滿(mǎn)爭(zhēng)議，主要圍繞臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、機(jī)制不清等問(wèn)題，再加上阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理至今不明，屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病程較長(zhǎng)，藥物的有效性往往難以被證實(shí)，一旦獲批，藥物亦難以被證偽。所以，對(duì)于九期一上市后的臨床療效和安全性觀察，具體療效如何還需更長(zhǎng)期的觀察。

       對(duì)此，國(guó)內(nèi)方面，綠谷制藥表示，將全力保證GV-971上市后在研臨床試驗(yàn)的順利推進(jìn)。其中，觀察期為2年的兩項(xiàng)主要上市后長(zhǎng)期療效和安全、長(zhǎng)期安全性臨床研究，均處于患者正常入組階段。長(zhǎng)期療效和安全性研究同時(shí)納入GV-971作用機(jī)制相關(guān)血液生物標(biāo)志物及腸道菌群檢測(cè)，在GV-971中國(guó)3期臨床及臨床前機(jī)制研究結(jié)果基礎(chǔ)上進(jìn)一步評(píng)估GV-971對(duì)阿爾茨海默病患者長(zhǎng)期療效及對(duì)生物標(biāo)志物的影響。

       就目前而言，對(duì)于終止?fàn)幾h所需的更多有力臨床數(shù)據(jù)，仍需給綠谷制藥九期一一些時(shí)間。

       4

       AD治療新藥仍是鳳毛麟角

       眾多藥企投身巨大藍(lán)海市場(chǎng)

       目前，全球使用的AD治療新藥仍是鳳毛麟角，但市場(chǎng)是一片藍(lán)海。公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球阿爾茨海默病藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到了230億元，預(yù)計(jì)2026年將達(dá)到257億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為1.5%。

       雖然諸多在研企業(yè)頻頻折戟，但巨大的市場(chǎng)需求仍驅(qū)動(dòng)藥企不斷進(jìn)入這個(gè)“九死一生”的研發(fā)賽道。

       如此前至少已有兩款A(yù)D藥物研發(fā)折戟的禮來(lái)，在AD藥物的研發(fā)上也是越挫越勇。其研發(fā)的AD新藥donanemab將有望在今年完成上市申請(qǐng)。與此同時(shí)，今年4月8日，該藥在中國(guó)申報(bào)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)也已獲受理。值得一提的是，該藥物是靶向β淀粉樣蛋白N3pG的抗體藥物，位居2022年最受期待上市藥物榜首。

       美國(guó)阿爾茨海默病學(xué)會(huì)發(fā)布的《阿爾茨海默病藥物研發(fā)產(chǎn)品線：2021》報(bào)告顯示，截至2021年1月，總計(jì)有152項(xiàng)臨床經(jīng)驗(yàn)正在進(jìn)行中，涵蓋126個(gè)在研藥物。其中三期臨床試驗(yàn)41個(gè)，二期87個(gè)，一期24個(gè)。超過(guò)80％的在研藥物屬于改變疾病進(jìn)展類(lèi)，即針對(duì)阿爾茨海默病潛在的生物學(xué)機(jī)理發(fā)揮作用。剩余兩大類(lèi)分別是針對(duì)改善認(rèn)知功能和減少神經(jīng)**癥狀。

       據(jù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站顯示，截至2021年9月12日，全世界進(jìn)入Ⅲ期臨床階段的治療阿爾茨海默病的在研新藥僅有17種、在研試驗(yàn)47項(xiàng)。

       全球進(jìn)入Ⅲ期臨床的阿爾茨海默病在研新藥

       ▲截至2021年9月12日，數(shù)據(jù)來(lái)源：ClinicalTrials.gov

       與此同時(shí)，如此巨大的市場(chǎng)，也吸引著國(guó)內(nèi)藥企嘗試阿爾茨海默病的新藥研發(fā)，除了綠谷制藥之外，東陽(yáng)光藥、海正藥業(yè)、通化金馬、恒瑞醫(yī)藥等也紛紛投身AD新藥研發(fā)，在研的國(guó)產(chǎn)AD藥物中，通化金馬的1.1類(lèi)新藥琥珀八氫氨吖啶片在國(guó)產(chǎn)新藥中的研發(fā)進(jìn)度較為，2017年率先進(jìn)入Ⅲ期臨床；此外，針對(duì)已上市藥物，相關(guān)仿制藥企則更是前赴后繼。

       新藥研發(fā)注定漫長(zhǎng)且需經(jīng)過(guò)重重考驗(yàn)，沉寂多年的阿爾茨海默病市場(chǎng)新藥市場(chǎng)即使布滿(mǎn)爭(zhēng)議，但也可見(jiàn)曙光。