成藥靶點，可遇不可求。而Claudin18.2靶點，簡直是為靶向藥而生。在介紹Claudin 18.2（CLDN18.2）靶點前，先來了解下Claudin（CLDN）。

       Claudin是一個蛋白質家族，于1998年被發(fā)現(xiàn)，其作用是作為物理和化學屏障，維持控制細胞間分子交換。Claudin具有4個跨膜結構域，參與機體生理過程如細胞旁通透性和電導的調節(jié)，廣泛分布于胃、胰 腺和肺組織。作為構成細胞緊密連接的重要分子，Claudin決定了上皮細胞的滲透性，也起到阻擋細胞膜表面蛋白和脂質擴散的作用。

       圖1. Claudin18.2蛋白結構，來源：參考資料2

       Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一員，它是一種具有高度組織表達特異性的蛋白。正常情況下，Claudin18.2通常埋藏在胃黏膜中，單克隆抗體基本上接觸不到正常組織中的Claudin18.2。但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白會遭到破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的靶點。

       研究顯示，在70%-80%的胃癌患者和60%的胰 腺癌患者的腫瘤細胞表面，都能檢測到Claudin18.2蛋白的存在。除此之外，Claudin18.2在食管癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、膽管癌等多種腫瘤中也高表達。

       這也就意味著，Claudin18.2是一個極為理想的治療靶點。再加上不管是胃癌還是胰 腺癌，有效的治療手段都極為有限。這種背景下，Claudin18.2引起了國內外藥企的廣泛關注。

       01

       國內藥企入局者眾

       創(chuàng)勝集團更快一步

       Claudin18.2的首次高調亮相，要追溯到6年前。2016年ASCO會議上，Ganymed公司報告了其Claudin18.2單抗Zolbetuximab（IMAB362）的研究結果，當將這種新型首 創(chuàng)抗體聯(lián)合標準化療EOX（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）作為一線用藥治療Claudin18.2陽性胃癌以及胃食管交界腺癌時，可以顯著延長患者中位總生存期（8.4個月延長到13.2個月）；在Claudin18.2表達水平最高的患者中，化療+Zolbetuximab組的中位總生存期是16.7個月，而單純化療的中位總生存期是9個月，而且在治療中安全且可耐受。

       優(yōu)秀的數(shù)據(jù)使Ganymed光速被安斯泰來以14億美元收購。國內藥企也立馬嗅到了Claudin 18.2靶點的潛力，紛紛入局該領域。國內百濟神州、天境生物、傳奇生物、榮昌生物等眾多生物制藥公司以單抗、雙抗、CAR-T細胞療法、ADC等不同技術方式紛紛涌入此賽道。面對如此之大的競爭，創(chuàng)勝集團卻信心滿滿。

       這是因為目前國內藥企的Claudin18.2項目基本都處于早期階段。創(chuàng)勝集團的Claudin18.2單抗TST001是繼安斯泰來Zolbetuximab之后全球第二款針對Claudin18.2的單抗，也是國內研究進展最快的一款。

       TST001由創(chuàng)勝集團通過其獨立開發(fā)的免疫耐受屏障突破（IMTB）技術平臺開發(fā)。可高親和力特異性結合CLDN18.2 蛋白并利用NK細胞介導抗體依賴性細胞毒 性（ADCC）和補體依賴性細胞毒 性（CDC）機制直接靶向殺死表達CLDN18.2蛋白的腫瘤細胞。利用先進的工藝技術，使TST001的巖藻糖含量在生產過程中大大降低，進一步增強了TST001的ADCC介導的腫瘤殺傷活性。

       在小鼠異種移植腫瘤實驗中，TST001顯示出比 IMAB362 類似物更強的抗腫瘤活性。2021年7月2日，創(chuàng)勝集團宣布正在進行的TST001劑量爬坡試驗中已經(jīng)在多線治療失敗的，有Claudin18.2表達的胃癌病人中觀察到TST001單藥治療產生的的快速并經(jīng)過確認的腫瘤部分緩解，結果令人鼓舞。

       2021年7月28日，F(xiàn)DA授予TST001用于治療胃癌及胃食管連接部癌的孤兒藥資格認定。同時，TST001也是中國首 個進行中美同步開發(fā)的Claudin18.2單抗。

       在今年9月的ESMO大會上，創(chuàng)勝集團以壁報形式公布了TST001聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑（CAPOX）在局部晚期或轉移性胃癌及胃食管連接部癌患者一線治療的中期安全性與療效數(shù)據(jù)。

       在這項I/II期臨床試驗中，共有51例患者入組并接受了治療，其中包括在擴展階段（中位隨訪時間為65天）以6mg/kg劑量三周給藥一次接受TST001聯(lián)合CAPOX治療的36例患者。有可測量病灶且至少有過一次治療后腫瘤評估的15例患者中，根據(jù)RECIST1.1標準最 佳總體應答為：

       ● 11例（73.3%）獲得部分緩解，4例（26.7%）達到疾病穩(wěn)定，疾病控制率達100%。

       ● 其中，8例Claudin18.2中/高表達及5例Claudin18.2未知表達的患者中，分別有6例和5例患者取得了部分緩解。

       研究中所有入組的患者都接受了安全性和耐受性評估。治療中出現(xiàn)的不良事件（無論有無因果關系）大多為1-2級，包括惡心、低白蛋白血癥、貧血、嘔吐、血小板計數(shù)降低。治療中出現(xiàn)的不良事件導致12例（23.5%）患者延遲給藥，5例（9.8%）患者劑量降低，但沒有導致患者停藥的情況發(fā)生。

       這些數(shù)據(jù)表明，TST001聯(lián)合CAPOX用于Claudin18.2陽性胃癌及胃食管連接部癌患者一線治療，展現(xiàn)了良好的耐受性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。創(chuàng)勝集團還開發(fā)了一種專有免疫組化（IHC）抗體，用于支持注冊臨床試驗中Claudin18.2表達患者的篩選。

       目前TST001在中國、美國進行同步開發(fā)，預計將于2023年進入國際Ⅲ期臨床。臨床進度處于全球研發(fā)陣營的第二位，中國首位。

       02

       TST001獨具四大優(yōu)勢

       連續(xù)生產工藝構筑護城河

       從技術路線來看，Claudin18.2靶向藥物的開發(fā)呈現(xiàn)百花齊放的勢頭。與Claudin18.2單抗相比，Claudin18.2 ADC藥物和Claudin18.2雙抗藥物面臨的障礙主要來自于生產工藝復雜導致的成本提高，以及臨床使用經(jīng)驗不如單抗藥物豐富；而高昂的成本也是Claudin18.2 CAR-T療法的掣肘之處。因此，創(chuàng)勝集團在研發(fā)立項時選擇了單抗研發(fā)及聯(lián)合用藥。除了以上優(yōu)勢外，TST001還具有如下獨特之處：

       TST001其他獨特之處

       1 親和力高，治療范圍廣

       與Zolbetuximab相比，TST001親和力更高，治療范圍更廣。Zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)雖然很好，但也有一定的局限性。由于Zolbetuximab是10年前開發(fā)的抗體，技術還沒有現(xiàn)在這樣成熟，所以沒有足夠高的親和力。這也使它只對Claudin18.2高表達的病人有效，對表達水平中等或較低的患者效果不明顯，所以Zolbetuximab申請的是一線療法。

       而TST001是創(chuàng)勝集團利用免疫耐受屏障突破技術設計的下一代抗體，其具有更高的親和力和更強的NK細胞介導的ADCC腫瘤殺傷活性，這也意味著TST001對Claudin18.2高、中、低表達水平的患者均可能有效，可以作為一線、二線及末線治療，具有更廣闊的市場。

       2 實行中美兩地申報

       創(chuàng)勝集團從一開始就在中美兩地同步開發(fā)TST001，未來將擁有更大的市場，同時在美國也可以有更好的定價權。

       3 臨床試驗用時更短

       由于TST001對末線患者也有效，有可能可以通過做單臂試驗進行注冊，用時更短。這將為公司節(jié)省大量的時間和金錢成本。

       4 同步開發(fā)了伴隨診斷

       為了實現(xiàn)精準治療，Claudin 18.2靶向藥物還需要伴隨診斷的工具去篩選潛在的有效人群，而伴隨診斷的抗體開發(fā)具有極高的技術難度。創(chuàng)勝集團在開發(fā)TST001的同時開發(fā)了伴隨診斷，在藥物上市后就可以同步提供給患者，而不需要等待或者依賴其他伴隨診斷產品的上市。

       此外，創(chuàng)勝的連續(xù)化生產工藝也會加快TST001的Ⅲ期研究啟動。通常藥品進入后期開發(fā)階段，都會涉及擴大生產規(guī)模導致的產品生產工藝變更。但采用連續(xù)化生產的產品，其從遞交IND申請到產品獲批，都可以采用一套相同的生產工藝。

       這種情況下，一個500L的發(fā)酵罐連續(xù)生產一個月，抗體的產量就能與采用傳統(tǒng)灌流工藝10000升的罐子的年產能相當。如果一年生產12批，產生的抗體可以支持30000個病人的治療用量。創(chuàng)勝集團在杭州的生產基地有3個這樣的發(fā)酵罐，一年就可以生產1噸的抗體原液，這樣的產量已能滿足產品商業(yè)化的需求。并且能顯著降低生產成本，大幅提高產品競爭力及盈利性。

       在公司管理方面，今年8月8日，創(chuàng)勝集團宣布任命Caroline Germa博士擔任全球藥物開發(fā)執(zhí)行副總裁及首席醫(yī)學官。Germa博士是一位杰出的醫(yī)學腫瘤學家和藥物開發(fā)領導者，擁有超過20年的從早期臨床試驗到后期臨床試驗和注冊的藥物開發(fā)全流程的行業(yè)經(jīng)驗，曾在輝瑞、諾華、BMS、阿斯利康等大型跨國藥企擔任重要職位。在創(chuàng)勝，Germa博士將主要負責領導全球開發(fā)及轉化研究團隊以推進公司的管線分子，進行注冊性試驗以獲得多個全球監(jiān)管機構的批準，確保安全及合規(guī)，以及領導公司與現(xiàn)有及潛在的業(yè)務伙伴開展全球臨床合作。相信Germa博士的加入，將加速推進創(chuàng)勝產品管線的臨床進展。

       03

       其他潛力產品管線

       Zolbetuximab目前有胃癌和胰 腺癌兩個適應癥的研究正在開展，而創(chuàng)勝在這兩者基礎上，還進一步探索了TST001在膽道腫瘤等其他消化道腫瘤方面應用的可能性。

       圖2. 創(chuàng)勝集團部分腫瘤管線，來源：創(chuàng)勝集團官網(wǎng)

       另外，創(chuàng)勝腫瘤產品線上還有TST005（PD-L1/TGFβ）、TST003（BMP拮抗劑抗體）、MSB0254（VEGFR2）以及MSB2311（PD-L1）等產品在開發(fā)，這些產品都有與TST001聯(lián)合使用的潛力。

       1 TST003

       其中TST003是一款備受市場關注的靶向Gremlin1的高親和力單克隆抗體。Gremlin1作為TGF-β超級家族中的一員，是一種在多種人類癌癥（例如食管癌、胰 腺癌、胃癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌及前列腺癌等）的基質細胞中高度表達的調節(jié)蛋白，該蛋白由腫瘤相關成纖維細胞或腫瘤細胞產生,且與腫瘤形成有關聯(lián)，能促進癌細胞的增殖、遷移、侵襲和轉移。

       在臨床前研究中，TST003作為單藥或與靶向藥物聯(lián)用時在靶標表達的人源腫瘤異種移植（PDX）模型中已表現(xiàn)出抗腫瘤活性，且在多個腫瘤模型中顯示出和免疫檢查點抑制劑協(xié)同抗腫瘤活性。

       2022年5月，創(chuàng)勝集團和上海交通大學研究者就TST003用于治療雄激素陰性/低活性前列腺癌的研究結果在《Nature Cancer》上發(fā)表。該研究成果揭示了Gremlin1蛋白可促進前列腺腫瘤細胞的可塑性、促進去勢抵抗性前列腺癌發(fā)生發(fā)展,還證明了TST003和恩雜魯胺聯(lián)用對人源去勢抵抗性前列腺癌模型的協(xié)同抗腫瘤活性。TST003的臨床應用令人期待。

       TST003是一款真正意義上的First in class產品。9月14日，創(chuàng)勝集團發(fā)布公告表示，TST003的臨床試驗申請獲得美國FDA批準。從進度來看，接下來創(chuàng)勝集團將會在全球范圍內引領Gremlin1單抗研發(fā)。

       圖3.創(chuàng)勝集團非腫瘤管線，來源：創(chuàng)勝集團官網(wǎng)

       除了腫瘤管線外，創(chuàng)勝集團的產品還涉及骨科、腎病等多個領域。

       2 TST002

       TST002 （Blosozumab）是一款針對嚴重骨質疏松的人源化硬骨抑素單抗候選藥物，該產品已獲得禮來制藥在大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化的授權，并已在美國和日本完成臨床Ⅱ期研究。創(chuàng)勝集團已成功完成了技術轉移，在自己的生產基地建立了獨立的生產工藝，完成了用于臨床研究用的GMP生產和CDE要求的在中國開展臨床所需的所有臨床前試驗。

       目前，中國還沒有上市的抗硬骨抑素抗體療法。2021年9月，TST002在中國獲批開展臨床研究。中國有超過1億人患有不同程度的骨質疏松癥，其中有400萬人患有嚴重骨質疏松癥，如果TST002獲批，將為廣大的骨質疏松病人群體帶來獲益。

       3 TST004

       TST004則是一款靶向甘露聚糖結合凝集素絲氨酸蛋白酶2（MASP2）的人源化單抗，開發(fā)用于IgA腎病（IgAN）的治療。IgA腎病是一種患病率高且治療選擇非常有限的慢性腎 臟疾病，TST004的開發(fā)有助于滿足臨床上未被滿足的需求。目前，創(chuàng)勝正與禮邦醫(yī)藥合作在大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化TST004用于治療與腎 臟疾病及血液疾病有關的若干適應癥（不包括眼科及傳染病適應癥）。

       創(chuàng)勝集團是一家臨床階段的在生物藥發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、工藝開發(fā)和生產方面具有全面綜合能力的生物制藥公司。2021年9月，公司正式登陸港交所，成為一家港股上市公司。

       創(chuàng)勝集團始終把Claudin18.2單抗藥物的研發(fā)作為公司重要戰(zhàn)略。有券商統(tǒng)計，2019年，全球胃癌患者發(fā)病人數(shù)約為106萬。以80%占比計算，全球適用于Claudin18.2靶向藥物胃癌患者數(shù)量超過80萬人。由于飲食習慣等原因，我國是胃癌高發(fā)國家。2019年，國內胃癌患者發(fā)病數(shù)量約46萬。以同樣的比例計算，約36.8萬人適用于Claudin18.2靶向藥。即使年治療費用為5萬元，國內這一市場規(guī)模，也將輕松超過百億。龐大的潛在市場或許也是促成國內企業(yè)爭相布局的原因。

       04

       小結

       在當前國內創(chuàng)新藥Fast Follow戰(zhàn)略下，產品的開發(fā)速度顯得更加重要。而創(chuàng)勝的核心產品TST001目前處于全球研發(fā)陣營的前列，具有顯著的臨床優(yōu)勢。此外，公司還開發(fā)了伴隨診斷抗體，將助力TST001的精準臨床開發(fā)。未來在激烈的市場競爭中，必將覆蓋更多的患者人群。期待TST001早日獲批上市，實現(xiàn)其商業(yè)價值。

       參考資料：

       1. 創(chuàng)勝集團招股書鏈接：https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2021/103326/documents/sehk21040105003_c.pdf；

       2. Prabhsimranjot Singh, Sudhamshi Toom and Yiwu Huang，Anti-claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105；

       3. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 May 9；

       4. Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270；

       5. 《創(chuàng)勝集團：Claudin18.2單抗TST001將啟動全球注冊臨床，臨床進度全球第二，市場空間廣闊》，動脈網(wǎng)，2022-04-01。