1月17日，NewAmsterdam Pharma宣布obicetrapib/依折麥布組合作為高強(qiáng)度他汀類藥物治療輔助用藥的II期ROSE2研究取得積極結(jié)果。

       Obicetrapib是一款膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑，可降低血清載脂蛋白B（ApoB）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），目前正在被開(kāi)發(fā)用于靠他汀類藥物病情控制不佳的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病/家族性高膽固醇血癥（ASCVD/FH）患者。

       理想降脂靶點(diǎn)——CETP

       目前全球范圍內(nèi)，心血管疾?。–VD）每年可導(dǎo)致超過(guò)1700萬(wàn)人死亡，且有逐年上升的趨勢(shì)。全球約1億人正在通過(guò)降脂療法（他汀類藥物）來(lái)治療CVD。通常情況下患者對(duì)于他汀類藥物耐受良好，但仍有9%的患者在使用該類藥物時(shí)，會(huì)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)終止他汀類藥物的治療，進(jìn)而增加急性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

       那么除了他汀類藥物，市面上有沒(méi)有其他選擇呢？答案是肯定的。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/ kexin 9 (PCSK9)抑制劑可作為他汀類藥物的替代品，不過(guò)其優(yōu)勢(shì)并不明顯，且價(jià)格昂貴。因此，新的臨床療法有待開(kāi)發(fā)。

         科研人員之所以關(guān)注CETP是基于一項(xiàng)流行病學(xué)研究。1990年11月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上刊登了一篇論文 [1]，報(bào)道了一個(gè)日本家族中家庭成員由于基因缺陷使CETP蛋白功能具有缺陷，從而導(dǎo)致體內(nèi)HDL水平升高，而且沒(méi)有證據(jù)顯示具有該基因缺陷的家族成員會(huì)過(guò)早罹患動(dòng)脈粥樣硬化。

       先前諸多研究已發(fā)現(xiàn)血漿中LDL-C含量升高是誘發(fā)CVD的危險(xiǎn)因素。已有研究證明降低LDL-C含量可以減小心肌梗塞的死亡風(fēng)險(xiǎn)，且臨床風(fēng)險(xiǎn)的降低與LDL-C水平的降低成線性關(guān)系。

       CETP作為血漿中的一種糖蛋白，主要由肝 臟分泌，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后可以結(jié)合HDL顆粒，能夠把膽固醇酯從高密度脂蛋白（HDL）轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白(LDL)、中間密度脂蛋白(IDL)和極低密度脂蛋白 (VLDL)，并交換甘油三酯，從而在調(diào)節(jié)血漿HDL水平方面發(fā)揮重要作用，高活性的CETP可以降低HDL水平。因此，CETP抑制劑被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化最有治療潛力的藥物之一。

       A: CETP在脂質(zhì)代謝中的作用；B: CETP抑制劑的作用（來(lái)源：NewAmsterdamPharma官網(wǎng)）

       因臨床療效不佳，巨頭相繼折戟的CETP抑制劑

       盡管CETP被認(rèn)為是心血管疾病較理想的治療靶點(diǎn)，但是CETP抑制劑的研發(fā)進(jìn)程并不順利。輝瑞、禮來(lái)、默沙東等制藥巨頭紛紛折戟該領(lǐng)域。

       作為CETP抑制劑領(lǐng)域的開(kāi)拓者，輝瑞曾對(duì)其自主研發(fā)的CETP抑制劑——torcetrapib寄予厚望，一度被認(rèn)為是重磅炸 彈立普妥（他汀類藥物）的繼任者。

       不過(guò)在2006年底，輝瑞宣布的III期臨床研究結(jié)果顯示，torcetrapib聯(lián)用立普妥治療組出現(xiàn)了比對(duì)照組更高的死亡率（82 vs 51），臨床試驗(yàn)失敗。出現(xiàn)這一結(jié)果的原因可能是由于藥物的脫靶效應(yīng)導(dǎo)致了血壓升高和電解質(zhì)水平的變化。就這樣，輝瑞歷經(jīng)15年的大臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目宣告失敗。輝瑞在這個(gè)臨床試驗(yàn)中前后投入近8億美金，是當(dāng)時(shí)整個(gè)制藥行業(yè)中最貴的臨床項(xiàng)目之一，最終還是沒(méi)有勝利。

       后來(lái)接連失敗的還有羅氏的dalcetrapib、禮來(lái)的evacetrapib和默沙東的anacetrapib，皆因臨床獲益不顯著。

       2012年5月，羅氏提前終止了dalcetrapib一項(xiàng)有15000人參與的大型dal-OUTCOMES研究，主要原因是dalcetrapib在預(yù)后試驗(yàn)中療效不足。

       2015年，禮來(lái)宣布放棄evacetrapib的開(kāi)發(fā)，原因是在有超過(guò)12000例患者參與的大型ACCELERATE III期研究中對(duì)冠心病患者未表現(xiàn)出充分的有效性。

       2017年，默沙東默沙東宣布REVEAL 研究到達(dá)主要終點(diǎn)，anacetrapib相比安慰劑相比可顯著降低高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生主要冠狀動(dòng)脈事件（冠狀動(dòng)脈死亡、心肌梗死等）的風(fēng)險(xiǎn)。在安全性方面，REVEAL 研究的數(shù)據(jù)與之前的研究結(jié)果一致，包括anacetrapib會(huì)在脂肪組織蓄積等。雖然研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，但最終由于療效不顯著，默沙東選擇放棄申請(qǐng)Anacetrapib上市。

       Obicetrapib的臨床價(jià)值

       2015年，安進(jìn)斥資15.5億美元收購(gòu)Dezima Pharma，將Obicetrapib納入囊中。盡管之前Obicetrapib的臨床研究已取得積極數(shù)據(jù)，但受默沙東Anacetrapib的影響，安進(jìn)于2017年暫停了Obicetrapib的開(kāi)發(fā)。

       2020年，NewAmsterdam從安進(jìn)手中收購(gòu)了obicetrapib，這是一款口服選擇性CETP抑制劑，主要作為飲食和最大耐受劑量降脂治療的輔助治療手段，用于治療需要額外降低LDL-C的家族性雜合子高膽固醇血癥（HeFH）或確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的成人患者。

       剛剛公開(kāi)的名為ROSE2的臨床研究，是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲、隨機(jī)II期研究，旨在評(píng)估obicetrapib/依折麥布組合作為高強(qiáng)度他汀類藥物治療的輔助用藥的療效、安全性和耐受性。

       研究共納入119例患者，在他汀類藥物基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配接受obicetrapib+依折麥布聯(lián)合治療、obicetrapib（10mg）單藥或安慰劑治療。結(jié)果顯示，接受聯(lián)合治療的患者中位LDL-C水平降低了59%，而安慰劑組該數(shù)值只有6%，達(dá)到了主要終點(diǎn)（p<0.0001）。此外，obicetrapib和依折麥布聯(lián)合治療組具有良好的耐受性和安全性。IIb期ROSE研究中，obicetrapib 組LDL-C水平較基線降低了51%，并且無(wú)藥物相關(guān)以及治療期間引發(fā)的不良事件。

       New Amsterdam表示，公司目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)III期關(guān)鍵試驗(yàn)BROADWAY和BROOKLYN，擬進(jìn)一步探索obicetrapib作為最大耐受降脂輔助療法的臨床表現(xiàn)。另外，去年3月份，CDE官網(wǎng)公示，obicetrapib獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬作為飲食和最大耐受劑量降脂治療的輔助治療，用于治療需要額外降低LDL-C的家族性雜合子高膽固醇血癥（HeFH）或確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的成人患者。

       心血管疾病仍然是全球傷殘調(diào)整壽命年的主要原因，數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的患者正在試圖用現(xiàn)有療法達(dá)到降低LDL-C的目標(biāo)，這表明了患者對(duì)新型藥物的迫切需求。基于obicetrapib II期研究的積極結(jié)果，obicetrapib未來(lái)很可能會(huì)成為全球血脂異常治療選擇中的重要組成部分。而CETP賽道的熱度也將重新點(diǎn)燃。

       參考來(lái)源：

       1.NewAmsterdam Pharma Completes $196M (€160M) Series A Funding for Comprehensive Phase 3 Development Program.

       2.Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.Circulation. 2004;110(2):227-239.

       3.Obicetrapib: CETP Inhibitor Impresses in LDL Lowering. Medscape. November 24, 2021.

       4.Merck Abandons Plans to Pursue Anacetrapib - Medscape - Oct 12, 2017.