在過(guò)去的一年，生物醫(yī)藥行業(yè)改革不斷加碼，集采提速擴(kuò)面，創(chuàng)新藥進(jìn)入行業(yè)出清階段，部分企業(yè)加快出海的步伐。2023年開啟的時(shí)刻，讓我們回顧，從2013年開始，中國(guó)藥企在美國(guó)進(jìn)行臨床研究的10年。

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       新芽初萌

       2013年4月，和記黃埔與雀巢全資子公司Nestlé Health Science的合資企業(yè)Nutrition Science Partners（NSP），啟動(dòng)了一項(xiàng)名為NATRUL的全球III期研究，用于評(píng)估HMPL-004治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎病人的療效和安全性。HMPL-004 是一種作用于多靶點(diǎn)的口服植物藥，用于治療自身免疫性腸道疾病。

       然而， 2014年8月13日，NSP公布了該試驗(yàn)的中期分析結(jié)果：獨(dú)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMC）評(píng)估了HMPL-004對(duì)照安慰劑的非盲數(shù)據(jù)，由于未檢測(cè)到對(duì)患者有意義的療效，建議NSP終止該項(xiàng)研究。盡管最終這項(xiàng)研究被終止，但該研究是中國(guó) 第一個(gè)進(jìn)入國(guó)際III期臨床研究的植物藥。自此，中國(guó)藥企開啟了作為單一申辦方在美國(guó)啟動(dòng)創(chuàng)新藥國(guó)際III期臨床研究的十年。

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       走向繁榮

       自2017年中國(guó)正式加入ICH起，我國(guó)的藥物監(jiān)管體系逐步與國(guó)際接軌，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥公司不斷加速拓展國(guó)際市場(chǎng)。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年至2022年，中國(guó)藥企作為單一申辦方在美國(guó)啟動(dòng)的創(chuàng)新藥物國(guó)際III期臨床研究總計(jì)35項(xiàng)。其中，百濟(jì)神州的數(shù)量最多，共計(jì)8項(xiàng)。其他還包括復(fù)宏漢霖、江蘇恒瑞等19個(gè)企業(yè)。

       從治療領(lǐng)域來(lái)看，腫瘤項(xiàng)目數(shù)量最多，總計(jì)21項(xiàng)，占比60%。從時(shí)間分布來(lái)看，2019年底到2022年底的三年時(shí)間里，啟動(dòng)的研究總計(jì)24項(xiàng)，占比68%。其中，2021年，啟動(dòng)了11項(xiàng)研究，達(dá)到了此十年里的巔峰。站在2022年末，回看起點(diǎn)，以百濟(jì)神州為代表，中國(guó)藥企在美國(guó)的臨床研究，從一個(gè)艱難的開始，歷經(jīng)艱辛，終于逐漸走向了繁榮。

       NSP的HMPL-004失敗的兩年后，在2016年，億一生物啟動(dòng)了F-627研究，這是一項(xiàng)針對(duì)化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的研究，在2018年達(dá)到了主要終點(diǎn)。但受到新冠疫情的影響，F(xiàn)DA的現(xiàn)場(chǎng)核查推遲，目前F-627并未在美國(guó)獲批上市。

       然而就在2022年11月15日，億一生物宣布與美國(guó)Acrotech Biopharma簽訂合作協(xié)議，協(xié)議約定億一將F-627（艾貝格司亭α）在美國(guó)的獨(dú)家經(jīng)銷權(quán)許可給ACROTECH，ACROTECH將負(fù)責(zé)F-627在美國(guó)的市場(chǎng)規(guī)劃及銷售。這次雙方合作協(xié)議的簽署，標(biāo)志著F-627在取得FDA上市批準(zhǔn)后將進(jìn)入全球最大的藥品消費(fèi)國(guó)——美國(guó)。F-627獲得ACROTECH的認(rèn)可，凸顯了其產(chǎn)品的商業(yè)化價(jià)值，為角逐全球最大醫(yī)藥市場(chǎng)開啟了通道，是億一生物研發(fā)產(chǎn)品出海的重大里程碑事件，也擴(kuò)大了中國(guó)藥企在美國(guó)的影響力。

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       獨(dú)占鰲頭

       作為中國(guó)藥企出海美國(guó)的領(lǐng)導(dǎo)者，百濟(jì)神州的標(biāo)志性成就開始于2019年。2019年11月15日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)百濟(jì)神州 百悅澤?（BRUKINSA?，澤布替尼）用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤患者，這標(biāo)志著百濟(jì)神州首項(xiàng) FDA 新藥上市申請(qǐng)獲批，也標(biāo)志著中國(guó)自主研發(fā)并被 FDA 批準(zhǔn)的首 款抗癌藥物誕生。大約兩年后，2021年9月2號(hào)，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了百悅澤在美國(guó)的第二項(xiàng)適應(yīng)癥——用于治療成年華氏巨球蛋白血癥（WM）患者。值得一提的是，澤布替尼已在包括歐盟和英國(guó)、加拿大、澳大利亞和其他國(guó)際市場(chǎng)的50個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得20多項(xiàng)批準(zhǔn)。另外，澤布替尼在全球范圍內(nèi)還有40多項(xiàng)申報(bào)正在審評(píng)中。

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       百花齊放

       復(fù)宏漢霖也同樣是出海的明星企業(yè)。復(fù)宏漢霖首 款自主研發(fā)的創(chuàng)新生物藥——H藥 漢斯?fàn)?（斯魯利單抗），針對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療，已經(jīng)獲得了美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐盟委員會(huì)（EC）的兩項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。另外，H藥治療小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果曾在全球四大頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊之一的JAMA上在線發(fā)表過(guò)，是全球首 個(gè)登上JAMA主刊的小細(xì)胞肺癌免疫治療臨床研究。2022年12月27日，復(fù)宏漢霖宣布與復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成合作，授予其在美國(guó)對(duì)H藥包括廣泛期小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的適應(yīng)癥進(jìn)行獨(dú)家商業(yè)化的權(quán)益。復(fù)星醫(yī)藥多年積累的創(chuàng)新能力、國(guó)際化優(yōu)勢(shì)及商業(yè)化能力，將會(huì)大力推動(dòng)H藥在美國(guó)市場(chǎng)的商業(yè)化。

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       風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇

       伴隨著中國(guó)藥企出海速度越來(lái)越迅速，產(chǎn)品也更具創(chuàng)新力，但同時(shí)也面臨一些問(wèn)題。

       2022年2月11日，F(xiàn)DA召開腫瘤藥物咨詢委員會(huì) (ODAC)，對(duì)信達(dá)生物制藥和禮來(lái)制藥共同合作研發(fā)的信迪利單抗的新藥上市申請(qǐng) (BLA) 進(jìn)行討論并投票。此次BLA申報(bào)適應(yīng)癥為信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsqNSCLC）一線治療，主要基于在中國(guó)開展的ORIENT-11臨床三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。委員會(huì)投票的結(jié)果是建議補(bǔ)充額外的臨床試驗(yàn)，證明信迪利單抗在美國(guó)人群中的適用性。這考驗(yàn)著中國(guó)藥企全球注冊(cè)臨床試驗(yàn)?zāi)芰Α?/p>

       另外，2022年整體的經(jīng)濟(jì)下滑也對(duì)中國(guó)制藥造成了沖擊，行業(yè)遭遇融資危機(jī)，再加上美國(guó)開展研究的成本遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)，不少計(jì)劃的研究項(xiàng)目被取消或者縮減。2022年中國(guó)企業(yè)作為單一申辦方在美國(guó)啟動(dòng)的III期研究只有4項(xiàng)。

       然而盡管面臨困難重重，中國(guó)藥企仍然在希望中前行。就像信達(dá)生物總裁劉勇軍博士表示：“ FDA沒有任何對(duì)于信迪利單抗安全性問(wèn)題的質(zhì)疑。雖然對(duì)于這次ODAC投票結(jié)果感到遺憾，我們將與禮來(lái)共同配合FDA繼續(xù)完成BLA申請(qǐng)的相關(guān)審評(píng)工作。我們對(duì)信迪利單抗的質(zhì)量與價(jià)值一如既往充滿信心。”

       2022已經(jīng)過(guò)去，中國(guó)藥企正在走向出海美國(guó)進(jìn)程的第十年。藥物研發(fā)是艱難的，需要時(shí)間積累。只有日復(fù)一日地堅(jiān)持不懈，中國(guó)的創(chuàng)新藥才能廣泛地走向世界，迎來(lái)勝利的曙光。

       2023已經(jīng)開啟，讓我們，致知力行，繼往開來(lái)！

       參考來(lái)源：

       1、10 Years On, Chinese Biopharma Firms Making US Inroads: A Snapshot；

       2、百濟(jì)神州：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)百濟(jì)神州BRUKINSA?（澤布替尼）用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤患者；

       3、億帆醫(yī)藥：美國(guó)億一就Ryzneuta?與Acrotech達(dá)成商業(yè)合作；

       4、復(fù)宏漢霖：抗PD-1單抗H藥出海加速中，復(fù)宏漢霖與復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成美國(guó)市場(chǎng)合作；

       5、信達(dá)生物：美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)針對(duì)信迪利單抗新藥申請(qǐng) 投票建議需要補(bǔ)充額外數(shù)據(jù)；