前不久，葛蘭素史克（GSK）與藥明生物達成許可協(xié)議，GSK將獲得基于藥明生物專利技術(shù)平臺開發(fā)的至多4款TCE雙特異性/多特異性抗體的獨家權(quán)利，共計支付15億美元（折算為101億人民幣）金額，及一定銷售分成給對方。
據(jù)悉，該雙抗分別靶向腫瘤細胞表面的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和T細胞表面抗原CD3，通過與腫瘤細胞及T細胞結(jié)合，特異性激活T細胞，從而殺傷腫瘤細胞，產(chǎn)生抗腫瘤活性。
對于早期臨床管線來說，GSK超100億投資已經(jīng)算“巨額”。GSK選擇了布局TCE雙抗/多抗領(lǐng)域，押注了下一個“金娃娃”的未來。
TCE雙抗/多抗有何魅力？
雙特異性抗體是含有兩個特異性抗原結(jié)合位點的人工抗體，是通過細胞融合或重組 DNA技術(shù)制備的，因此能夠發(fā)揮比單抗更復(fù)雜的生物學(xué)機制。
雙抗生物學(xué)機制主要是通過拉近兩個靶點，進行空間重排產(chǎn)生新的藥效，具體來說主要是連接癌細胞和免疫細胞等效應(yīng)細胞或細胞因子，進而增強對靶細胞的殺傷作用（ADCC、ADCP、CDC）。
目前，雙抗靶點組合以TAA/CD3，TAA/TAA，TAA/Checkpoint/TGFβ，Checkpoint1/Checkpoint2為主。
其中，TAA/CD3靶點組合又被稱為T cell engager。藥明生物此次達成交易的雙抗采用的組合就屬于CD3/TAA類的雙抗。
CD3/TAA 組合雙抗，一方面需要與靶向腫瘤細胞表面分子 TAA實現(xiàn)高親和力的結(jié)合，從而更好地識別腫瘤細胞；另一方面，與CD3結(jié)合需要較低的親和力，以避免過度激活T細胞。
圖1 T cell engager CD3/TAA 類雙抗作用機制
圖片來源：東方財富證券研究所研究報告
雙抗結(jié)構(gòu)的多樣性由需要實現(xiàn)的功能需求決定，包括與抗原結(jié)合的親和力、分子大小及半衰期、空間位阻及結(jié)構(gòu)靈活性等因素。
因此，雙抗的開發(fā)具有較高的技術(shù)壁壘，根據(jù)需要選擇合適的技術(shù)平臺，同時克服與具體平臺相關(guān)的技術(shù)難點。
圖2 雙抗經(jīng)典結(jié)構(gòu)示意圖
圖片來源：東方財富證券報告
國內(nèi)雙抗平臺研發(fā)進展
WuXiBody® 平臺是藥明生物開發(fā)的一個創(chuàng)新的、專有的技術(shù)平臺，用于擴大雙特異性抗體應(yīng)用范圍。
該平臺將幾乎所有單抗序列對組裝成雙抗結(jié)構(gòu)，其特有的結(jié)構(gòu)靈活性使得該平臺便于建立具有不同價位的多種雙抗形式。
WuXiBody®平臺可以節(jié)約6-18個月的開發(fā)時間，將生產(chǎn)成本降低90%，既可用于補料生產(chǎn)，也可用于濃縮補料生產(chǎn)，并且可以根據(jù)項目需求和生物學(xué)考慮，可以生產(chǎn)不同的價位格式（雙價、三價、四價），延長體內(nèi)半衰期，降低免疫原性，并且可以采用與單抗相同的純化方案。
圖3 藥明生物WuXiBody®雙抗開發(fā)平臺
圖片來源：藥明生物
目前，除了藥明生物，國內(nèi)擁有自研雙抗技術(shù)平臺的企業(yè)還有金斯瑞等、康方生物、岸邁 生物、友芝友、康寧杰瑞等公司。
這些CDMO或者生物創(chuàng)新醫(yī)藥公司，專注雙抗平臺及產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)，各自建立了具有特色的雙抗平臺。
恒瑞醫(yī)藥也自研 HOT-Ig平臺入局雙抗領(lǐng)域，而信達生物、百濟神州等則采取引進平臺或合作開發(fā)產(chǎn)品的方式布局雙抗領(lǐng)域。
表1 國內(nèi)企業(yè)雙抗平臺研發(fā)及合作概況
數(shù)據(jù)來源：東方財富證券報告
下一個出海的“明日之星”
隨著雙抗領(lǐng)域的平臺技術(shù)授權(quán)交易量增多，部分平臺技術(shù)已授權(quán)至海外藥企，表明國內(nèi)雙抗平臺達國際水平：
藥明生物的WuXibody、 金斯瑞的 SMAbody、岸邁 生物 FIT-Ig等平臺授權(quán)海外，雙抗技術(shù)平臺水平已經(jīng)得到國際認可。
除了今年藥明生物與葛蘭素史克剛剛達成的授權(quán)，去年12月6日，康方生物公告，公司以5億美元首付款、最高 50 億美元的總金額與納斯達克上市公司 Summit Therapeutics 達成雙特異性抗體依沃西（ PD-1/V EGF，研發(fā)代號：AK112）的海外權(quán)益（美國、歐洲、日本和加拿大）授權(quán)交易合作。這在當(dāng)時也引起了廣泛的關(guān)注。
除了康方生物，康寧杰瑞、恒瑞醫(yī)藥、百利藥業(yè)、智翔金泰等均有 3 期雙特異性抗體管線在研，適應(yīng)癥選擇基本為胃癌、肺癌等高發(fā)實體瘤，預(yù)計未來1-2年中國也將迎來雙特異性抗體的集中兌現(xiàn)爆發(fā)期。
表2 最高處于3期的國產(chǎn)雙特異性抗體
數(shù)據(jù)來源：國盛證券
全球雙抗研發(fā)如火如荼，國產(chǎn)雙抗接連出海成功，大大提振了國藥出海的信心，激發(fā)了雙抗藥物的研發(fā)熱情。
根據(jù)沙利文統(tǒng)計，全球雙抗在2020-2025年復(fù)合增速將達46.6%，而多抗將在2025-2030年迎來增長高峰期。
受益于藥品臨床價值、產(chǎn)品獲批數(shù)量及適應(yīng)癥擴大，據(jù)沙利文統(tǒng)計，我國雙抗市場規(guī)模在2030年將達647億元，約為ADC 藥物市場空間的2倍。
未來幾年，預(yù)計未來幾年雙抗將迎來兌現(xiàn)爆發(fā)期！
參考文獻
1. 藥明生物官網(wǎng)：
https://www.wuxibiologics.com.cn/wuxibody/
2. 東方財富證券《創(chuàng)新藥之雙抗：靶點組合精彩紛呈，商業(yè)化浪潮來襲》
3. 東放財富證券《創(chuàng)新藥之雙抗： 平臺技術(shù)百花齊放， 同靶點可實現(xiàn)差異化》
4. 國盛證券《創(chuàng)新藥周報： 雙特異性抗體迎巨額交易，全球兌現(xiàn)爆發(fā)期將至》
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