億帆醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“公司”）控股子公司億一生物醫(yī)藥開發(fā)（上海）有限公司（以下簡稱“上海億一”）于近日收到國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，同意上海億一就在研產(chǎn)品重組人白介素22-Fc融合蛋白（以下簡稱“F-652”）酒精性肝炎適應(yīng)癥開展II期臨床試驗(yàn)。現(xiàn)將相關(guān)情況公告如下：
一、藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書主要內(nèi)容
產(chǎn)品名稱：注射用重組人白介素22-Fc融合蛋白
產(chǎn)品研究代號(hào)：F-652
申請(qǐng)的適應(yīng)癥：酒精性肝炎
劑型：注射用凍干粉針劑
申請(qǐng)事項(xiàng)：境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)
受理號(hào)：CXSL2200616
通知書編號(hào)：2023LP00391
申請(qǐng)類型：新藥
注冊(cè)分類：治療用生物制品1類
申請(qǐng)人：億一生物醫(yī)藥開發(fā)（上海）有限公司
審批結(jié)論：根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》及有關(guān)規(guī)定，經(jīng)審查，2022年12月26日受理的注射用重組人白介素22-Fc融合蛋白符合藥品注冊(cè)的有關(guān)要求，同意開展臨床試驗(yàn)。
二、F-652 的其他相關(guān)情況
1、F-652其他相關(guān)情況
F-652是利用基因工程技術(shù)通過CHO細(xì)胞表達(dá)的重組人白細(xì)胞介素22-Fc（IgG2）融合蛋白，是上海億一擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全球首 創(chuàng)（1類創(chuàng)新）生物藥。F-652項(xiàng)目在活性機(jī)理上完全模擬人體白介素22的活性機(jī)理，F(xiàn)c片段大大延長了白介素22的半衰期，從而顯著提升藥物的療效。酒精性肝炎（AH）是短期內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征。
可發(fā)生在有或無肝硬化的基礎(chǔ)上，主要表現(xiàn)為血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或 γ 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高，總膽紅素升高，可伴有發(fā)熱和外周血中性粒細(xì)胞升高。美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）AH 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 為：（1）8 周內(nèi)出現(xiàn)的黃疸；（2）持續(xù)飲酒≥6 個(gè)月，折合酒精女性>40 g/d、男性>60 g/d，并在黃疸出現(xiàn)前戒酒 <60 d；（3）AST >50 U/L，AST/ALT>1.5，但是 ALT 和 AST 均<400 U/L；（4）血清 TBil>3mg/dl。重癥酒精性肝炎（SAH）是 AH 的一種嚴(yán)重類型，患者通常是重度飲酒者，臨床上可出現(xiàn)黃疸、凝血機(jī)制障礙、腹水、肝性腦病、急性腎功能衰竭和上消化道出血等，常伴有內(nèi)毒素血癥。其并發(fā)癥多，28 天死亡率高達(dá) 30%-50%，嚴(yán)重危害著人類的健康。臨床前研究表明，在肝損傷小鼠模型中，IL-22 重組蛋白可以緩解血清中升高的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）。另外在這些動(dòng)物模型中，注射IL-22表達(dá)的質(zhì)粒到肝 臟中也能有效地減少血清中升高的ALT、AST 和細(xì)胞凋亡造成的肝損傷。在酒精性肝炎的老鼠模型中，給與 IL-22 腺病毒能減少血清中升高的 ALT 和 AST。在高脂肪食物誘發(fā)的肝脂肪變性小鼠模型中，給與 IL-22 重組蛋白不僅能減少肝脂肪變性，還能下調(diào)參與甘油三酯，膽固醇合成的一些重要的酶和脂肪重新合成的調(diào)控子。F-652 也已在慢加急性肝衰竭動(dòng)物模型中呈現(xiàn)肝保護(hù)作用。在短期和長期的大鼠和猴子安全試驗(yàn)中，F(xiàn)-652 也顯示了很好的安全性。綜上，F(xiàn)-652 為治療酒精性肝炎提供了新的治療思路。
截至本報(bào)告披露日，F(xiàn)-652 共進(jìn)行了 6 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中 3 項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)，3 項(xiàng) IIa 期臨床試驗(yàn)。已經(jīng)完成的 5 項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別為在美國開展的急性移植物抗宿主?。℅VHD）和酒精性肝炎（AH）兩個(gè)適應(yīng)癥的 IIa 期臨床試驗(yàn)，以及在澳大利亞，中國和美國分別開展的三個(gè) I 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明 F-652 具有良好的安全性、耐受性和初步有效性，臨床試驗(yàn)均達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)。其中，美國開展的急性移植物抗宿主?。℅VHD）和酒精性肝炎（AH）兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，F(xiàn)-652 在抗中重度組織炎癥、修復(fù)器官損傷等方面具有突出的療效。2019 年 10月 F-652 被 FDA 授予治療 GVHD 的孤兒藥資格，詳見公司于 2019 年 10 月 23日在巨潮資訊網(wǎng)上披露的《關(guān)于控股子公司在研產(chǎn)品獲得美國 FDA 孤兒藥資格認(rèn)定的公告》（公告編號(hào)：2019-062）；AH 臨床試驗(yàn)結(jié)果也在國際知名肝病雜志《Hepatology》上刊發(fā)，研究顯示 F-652 治療中重度酒精性肝炎具有良好的安全性和耐受性，并顯示出初步的療效：F-652 治療后可顯著改善 Lille 評(píng)分和MELD 評(píng)分，降低血液炎癥標(biāo)志物水平，增加再生標(biāo)志物表達(dá)。具體信息可參閱雜志電子期刊 https://doi.org/10.1002/hep.31046。
根據(jù)我國藥品注冊(cè)相關(guān)的法律法規(guī)要求，藥物在獲得臨床試驗(yàn)通知書后，尚需開展并完成臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究工作，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審評(píng)、審批通過后方可生產(chǎn)上市。
2、同類藥品市場(chǎng)情況
根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)、歐洲 EASL 和美國 AASLD 等酒精性肝病指南推薦，AH治療原則是：戒酒和營養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度，改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良和對(duì)癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥。至今尚缺乏療效確切且可被推薦用于 AH 的治療藥物，藥物治療目前僅限于糖皮質(zhì)激素，被推薦用于 SAH 治療。但使用糖皮質(zhì)激素只提示改善 28 天的生存率，并增加了嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì) 90 天及半年生存率改善效果不明顯。因此，目前可用的 SAH 治療方案缺乏臨床認(rèn)可和采納，臨床亟需開發(fā)創(chuàng)新的突破性治療藥物。
截至本報(bào)告披露日，酒精性肝炎適應(yīng)癥全球主要有 2 個(gè)在研產(chǎn)品（與 F-652作用機(jī)制不同）進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
三、風(fēng)險(xiǎn)提示
由于醫(yī)藥產(chǎn)品具有高科技、高風(fēng)險(xiǎn)、高附加值的特點(diǎn)，藥品的前期研發(fā)以及產(chǎn)品從研制、臨床試驗(yàn)報(bào)批到投產(chǎn)的周期長、環(huán)節(jié)多，后續(xù)能否獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市尚存在諸多不確定性，公司將按國家有關(guān)規(guī)定積極推進(jìn)上述研發(fā)項(xiàng)目，并及時(shí)對(duì)項(xiàng)目后續(xù)進(jìn)展情況履行信息披露義務(wù)，敬請(qǐng)廣大投資者謹(jǐn)慎決策，注意投資風(fēng)險(xiǎn)。
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