禮來（Eli Lilly and Company）是一家總部位于印第安納的全球性制藥公司，最近以其兩款潛力新藥的臨床試驗(yàn)成功而備受關(guān)注。

       第一款藥物是一種潛在的突破性阿爾茨海默病治療藥物多納單抗（donanemab）。該藥物靶向與該疾病有關(guān)的淀粉樣蛋白β，來自一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，多納單抗顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能衰退。然而，偶見嚴(yán)重副作用，包括腦腫脹和中風(fēng)，導(dǎo)致了三名參與者死亡 。

       第二款藥物是抗肥胖藥物Tirzepatide （商品名Mounjaro，下稱M藥），已在臨床試驗(yàn)中顯示出顯著的潛力。與其他減肥藥物相比，該藥物實(shí)現(xiàn)了更優(yōu)異的減重效果。這對(duì)于全球數(shù)百萬與肥胖及其相關(guān)健康并發(fā)癥斗爭(zhēng)的人們來說是一個(gè)好消息。

       憑借在阿爾茨海默病和降糖減肥兩大藍(lán)海領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，禮來現(xiàn)已成為大型制藥公司中市盈率最高的股票之一。截至2023年5月5日，禮來公司的市值為4061.0億美元，躋身全球市值最高公司前20。

       下面分別來談?wù)勥@兩個(gè)藥物：

       有效延緩阿爾茨海默病的Donanemab

       日前，禮來宣布其實(shí)驗(yàn)性藥物Donanemab減緩了阿爾茨海默病患者執(zhí)行日常任務(wù)能力的下降，這意味著很快就會(huì)有兩種藥物上市，供早期階段阿爾茲海默癥患者使用。

       這對(duì)患者來說是個(gè)好消息，因?yàn)橹暗臄?shù)十億美元和多年的研究都未能產(chǎn)生一種可以減緩疾病進(jìn)展的單一療法。這一結(jié)果不僅對(duì)禮來公司有利，而且對(duì)衛(wèi)材（Eisai）和渤?。?Biogen ）也是好消息。他們共同開發(fā)的單抗新藥 Lecanemab （商品名Leqembi，下稱L藥）獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。雖然這兩項(xiàng)試驗(yàn)非常不同，但在療效方面，禮來公司的實(shí)驗(yàn)性藥物多納單可能比L藥更好。在1700多名患者的研究中，多納單抗與接受安慰劑的人相比，在18個(gè)月的治療中，患者的認(rèn)知能力下降平均減緩了36%。渤健公司的藥物認(rèn)知能力減緩約27%。而且約47%的接受多納單抗的病人在治療開始后12個(gè)月內(nèi)沒有衰退。

       5月3日，禮來宣布了其對(duì)阿爾茨海默氏癥候選藥物多納單抗donanemab的最新研究結(jié)果令人鼓舞，新聞發(fā)布會(huì)后股市對(duì)禮來和渤健的反應(yīng)。

       圖片來源：factset網(wǎng)站

       這兩種藥物都是通過清除大腦中被稱為淀粉樣蛋白的斑塊堆積而起作用的，這被認(rèn)為與阿爾茨海默病密切相關(guān)。目前看來禮來公司的療法更被看好，因?yàn)榕cL藥不同，禮來的多納單抗療程是有限的，許多患者在服用一年后就能停藥。然而，多納單抗也有缺點(diǎn)，臨床試驗(yàn)中有三人死亡，其中至少有兩人死于嚴(yán)重的副作用，如腦腫脹。禮來公司的藥物的腦腫率似乎比L藥要高。新藥研發(fā)大家往往特別關(guān)注療效，但在類似阿爾茲海默癥這樣的老年神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域，安全性才是決定藥物成敗重要因素。

       不過，從長遠(yuǎn)來看，禮來的數(shù)據(jù)對(duì)這一類藥物來說是個(gè)好消息。之前在渤健和衛(wèi)材在一次阿爾茨海默病會(huì)議上公布其研究結(jié)果后，專家們對(duì)其效果是否顯著到足以對(duì)患者的生活產(chǎn)生實(shí)際影響仍有分歧。醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》在一篇文章中認(rèn)為，與服用安慰劑的患者相比，服用L藥的患者在18分制的認(rèn)知分?jǐn)?shù)上有0.45分的差異，"可能沒有臨床意義"。讓兩種藥物顯示出對(duì)患者的改善，應(yīng)該有助于最終放開海外醫(yī)療保險(xiǎn)的覆蓋范圍。畢竟大家對(duì)渤健的第一款抗淀粉樣蛋白藥物Aduhelm雖然通過FDA審批上市但由于保險(xiǎn)公司拒絕買單而商業(yè)死亡的案例記憶猶新。

       目前媒體預(yù)計(jì)多納單抗的年峰值銷售額將超過70億美元。并預(yù)計(jì)禮來的多納單抗和渤健的L藥會(huì)平分阿爾茲海默癥藥物市場(chǎng)。值得注意的是多納單抗在tau蛋白組中的療效更強(qiáng)，但渤健的Leqembi的沒有根據(jù)患者tau蛋白水平進(jìn)行分類。所以多納單抗可能在tau蛋白細(xì)分的患者群體中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，該群體占市場(chǎng)的三分之一以上。然而，在副作用方面，多納單抗的ARIA發(fā)病率較高可能會(huì)將更多沒有中等tau水平的患者推向服用渤健的Leqembi。此外，Leqembi在關(guān)鍵研究中沒有造成任何患者死亡。今年7月的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議上禮來將提供多納單抗三期臨床的詳細(xì)資料。

       禮來阿爾茲海默癥新藥療效最 佳，相關(guān)新聞登上了不少主流媒體

圖片來源：《時(shí)代周刊》官網(wǎng)截圖

       減肥降糖下一代明星Mounjaro

       禮來最近宣布了一項(xiàng)降糖減肥藥研究的結(jié)果，該研究表明， M藥幫助超重或肥胖的2型糖尿病患者減掉了高達(dá)15.7%的體重。該結(jié)果可以說優(yōu)于諾和諾德（Novo Nordisk）的諾和泰 （商品名：Wegovy，下稱W藥）平均體重可下降9.6%。這進(jìn)一步證明，禮來將在針對(duì)W藥的頭對(duì)頭研究中評(píng)估的M藥是治療肥胖癥的更強(qiáng)大的藥物，并可能很快成為有史以來最大的藥物傳奇之一。

       有了數(shù)據(jù)支持，今年年底前，禮來很快將完成銷售M藥作為減肥藥的上市申請(qǐng)。M藥目前只被批準(zhǔn)用于治療糖尿病，盡管目前很多患者以用此藥來減肥。今年第一季度M藥的銷量翻了一番，達(dá)到5.685億美元，大大高于預(yù)期。另一種同類GLP-1受體激動(dòng)劑，同屬禮來的筆型注射制劑度拉糖肽(度易達(dá), Trulicity)的銷售額高達(dá)19.8億美元。

       度易達(dá)，通用名：度拉糖肽注射液,一種長效GLP-1受體激動(dòng)劑，2019年2月獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。

       圖片來源：藥物官網(wǎng)

       度拉糖肽中國專利到期時(shí)間為2027年。目前，國內(nèi)已有一些公司開始布局度拉糖肽的生物類似藥開發(fā)，如深圳信立泰、樂普醫(yī)療和通化東寶。其中，信立泰已經(jīng)獲批并啟動(dòng)了臨床，樂普醫(yī)療和通化東寶也在進(jìn)行臨床申報(bào)和研發(fā)。這些公司都希望在度拉糖肽專利到期后，能夠推出自己的生物類似藥，以分一杯羹。

       GLP-1受體激動(dòng)劑掀起了減肥藥的革命，但也許我們真正需要的是治療對(duì)體重的恐懼癥。

       回顧減肥行業(yè)的歷史，以減重手術(shù)為例。麻省總院的醫(yī)生跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，雖然手術(shù)減重效果明顯，但一些患者也不得不承受手術(shù)的副作用。例如餐點(diǎn)過快地離開胃腸，導(dǎo)致出汗、頭暈、心率加快和嘔吐。胃旁路手術(shù)還特別容易導(dǎo)致術(shù)后酗酒的風(fēng)險(xiǎn)增加。術(shù)后自殺和自傷行為的比率也會(huì)上升。即使術(shù)后嚴(yán)格遵循飲食要求，他們通常還是會(huì)遭受營養(yǎng)不良、牙齒脫落或痛風(fēng)的折磨。

       到目前為止，使用GLP-1受體激活劑（如tirzepatide和semaglutide）減肥的患者的主要副作用是惡心、腹瀉，這些可能不是經(jīng)典的副作用，而是減重本身的一種機(jī)制。通過讓進(jìn)食的感覺（在某些情況下，甚至連水分?jǐn)z入）變得令人極度反感，這與接受肥胖癥手術(shù)的患者的體驗(yàn)類似，為了恢復(fù)體型服用這類藥物的朋友反映，服藥后他們食欲大減。另外，這些藥物也可能增加甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，還可能像減肥胃部外科手術(shù)一樣，會(huì)引發(fā)新的厭食癥或貪食癥病例。

       服藥抑制食欲的長期減肥效果并不一定理想。一個(gè)錯(cuò)誤的假設(shè)認(rèn)為肥胖是因?yàn)楸╋嫳┦?。最近的研究表明，在肥胖外科手術(shù)后的10年中，平均患者會(huì)重新增加30%的體重；四分之一的人會(huì)重新增加所有的體重。服用GLP-1受體激動(dòng)劑也有類似的反彈：如果停止注射，體重就會(huì)反彈。

       盡管這些藥物是為了減重而服用的，但它們承諾實(shí)現(xiàn)一個(gè)更大的幻想：消除食欲本身。服藥后患者經(jīng)常會(huì)說， “我忘記吃飯了” 。忘記吃飯和其他副作用可能是渴望減肥人群愿意冒險(xiǎn)的代價(jià)。

       的確醫(yī)學(xué)研究表明，與不接受手術(shù)的高BMI患者相比，減重手術(shù)總體上與全因死亡率降低相關(guān)。GLP-1受體激活劑也可能有類似的收益。但是，進(jìn)食障礙也會(huì)導(dǎo)致死亡。對(duì)于食物或任何其他事物的渴望是感受到自己活著的重要方式。FDA根據(jù)72周的減重研究快速通過了M藥，這只是真正患者預(yù)計(jì)服用該藥的時(shí)間的一小部分。至少，患者應(yīng)該知道，在藥物上市后的頭幾年，他們本質(zhì)上是一項(xiàng)持續(xù)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的參與者。

       新型減肥藥和減重手術(shù)既不是奇跡，也不能治愈所有肥胖患者。對(duì)于BMI正常的大部分人而言預(yù)期為不必要的體重焦慮喪失食欲還不如邀上家人好友，旅行交談，享受美食，快樂生活比恐懼肥胖更值得。

       結(jié)   語

       這兩種藥物都代表了各自領(lǐng)域的重大進(jìn)展，禮來的成功是醫(yī)學(xué)未來的一個(gè)有希望的跡象。然而，重要的是要記住這些藥物并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)只在醫(yī)療專業(yè)人員的指導(dǎo)下使用。盡管如此，這些突破證明了科學(xué)研究的力量和制藥公司在人們生活中發(fā)揮實(shí)際作用的潛力。

       參考資料：

       [1]臨床試驗(yàn)相關(guān)信息 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04846740

       [2]禮來官網(wǎng)新聞 https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-tirzepatide-significantly-reduced-body-weight-and-hba1c

       [3] https://www.bbc.com/news/health-57112919

       [4] 多納單抗在中國的研究 A Study of Donanemab (LY3002813) in Healthy Chinese Participants - Full Text View - ClinicalTrials.gov

       [5] 禮來官網(wǎng)新聞多納單抗效果顯著 Lilly's Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease | Eli Lilly and Company

       [6]關(guān)于多納單抗三期試驗(yàn)專家的擔(dān)憂 expert reaction to statement by Lilly saying that Alzheimer’s drug donanemab succeeds in Phase III trial | Science Media Centre

       [7] 禮來公司的業(yè)績(jī)預(yù)示重磅新藥即將到來 https://www.wsj.com/articles/eli-lillys-results-signal-arrival-of-blockbuster-new-drug-class-bf7802cd?reflink=desktopwebshare_permalink

       [8] 肥胖癥可能是制藥業(yè)迄今為止最大的暢銷產(chǎn)品 https://www.wsj.com/articles/ozempic-wegovy-mounjaro-obesity-lilly-novo-nordisk-blockbuster-9b285303?mod=Se archresults_pos1&page=1