近年來,隨著對腫瘤分子生物學研究的不斷深入,針對EGFR突變,目前已經(jīng)有第一、二、三代的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)相繼問世,目前,EGFR TKI類藥物作為EGFR敏感突變非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線標準治療方案。
然而隨著基因檢測技術(shù)的提升,越來越多的EGFR突變亞型陸陸續(xù)續(xù)被發(fā)現(xiàn)。其中,EGFR ex20ins突變是EGFR非經(jīng)典突變中最常見的類型。
據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計,全球EGFR-TKIs抑制劑的規(guī)模到2030年將達到232億美元。如果按照ex20ins 的市場占到所有 EGFR 抑制劑的10%,2030年EGFR ex20ins抑制劑市場規(guī)模也將突破 20億美元。
2021年,Amivantamab與Mobocertinib相繼獲批,打破了ex20ins突變患者無有效藥物的困境,隨后EGFR ex20ins抑制劑的研發(fā)迅速升溫。
ABSK112在美申報臨床
2023年7月5日,和譽醫(yī)藥宣布,其自主研發(fā)的新一代EGFR Exon20ins抑制劑ABSK112臨床試驗獲得FDA臨床研究許可,即將開展針NSCLC的國際首次人體I期臨床試驗。
圖片來源:和譽醫(yī)藥官網(wǎng)
ABSK112是一款具有良好活性、選擇性和入腦特性的二代EGFR ex20ins口服抑制劑,是領(lǐng)先的下一代EGFR ex20ins抑制劑,具有比野生型EGFR更好的選擇性和強大的腦穿透能力。
在臨床前研究中,ABSK112展現(xiàn)出較優(yōu)的入腦特性、針對野生型EGFR的良好選擇性、以及廣泛的ex20ins突變覆蓋譜,并在多種EGFR ex20ins突變的小鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出較好的體內(nèi)藥效,具備在臨床上獲得更好安全窗和藥效。
此次其獲得FDA批準開展的是一項首次人體(FIH)、多中心、非隨機、開放性、1期試驗。此項研究將首先在NSCLC患者中進行ABSK112的劑量遞增研究,旨在評價研究藥物的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和初步抗腫瘤活性。
我們知道,EGFR ex20ins突變是臨床驗證的致癌改變,包括發(fā)生在肺癌和各種其他癌癥類型中的廣泛突變。雖然幾種EGFR ex20ins抑制劑已經(jīng)達到臨床階段或獲得批準,由于它們對野生型EGFR或其他激酶的選擇性有限,突變覆蓋不理想,缺乏腦穿透能力,在安全性和有效性方面仍有很大的改進空間。
ABSK112比臨床階段競爭對手的突變覆蓋范圍更廣,能夠有效抑制野生型EGFR和多種突變型,有望超越現(xiàn)有的同類藥物。
EGFR ex20ins突變:
三代EGFR抑制劑的痛點
EGFR突變是肺腺癌人群最常檢出的可靶向驅(qū)動基因變異,約占到NSCLC驅(qū)動基因突變率的28%。隨著對腫瘤分子生物學研究的不斷深入,臨床研究者對EGFR 突變患者進一步細分。
肺癌患者EGFR突變頻率最高的是19號外顯子缺失突變(Del19)和 21 號外顯子L858R 突變(被稱為經(jīng)典突變或常見突變),加起來占到全部 EGFR 突變的 80%以上;ex20ins亞型的患者占4%-10%左右,發(fā)生率僅次于兩種經(jīng)典突變,約占整體NSCLC人群的2%左右,是EGFR 突變類型中不容忽視的一部分。
EGFR 基因各亞型發(fā)生率,圖片來源:參考資料3
我們知道,EGFR抑制劑(EGFR-TKIs)為NSCLC患者帶來治療曙光,至今仍然在臨床上發(fā)揮重要作用,從最初的第一代EGFR抑制劑,到目前正在臨床試驗的第四代EGFR抑制劑,EGFR-TKI的更新迭代中徹底改變了EGFR突變非小細胞肺癌NSCLC的治療模式,讓無數(shù)患者靠著一代代的靶向藥成功“續(xù)命”。
然而,目前已上市的第一代到第三代共9款 EGFR 抑制劑均未獲批ex20ins突變適應癥,大多數(shù)藥物仍然針對的是常見突變和前代藥物耐藥位點,即便是目前正在開發(fā)的第四代EGFR-TKI也只能針對特定突變(Del19/T790M/C797S or L858R/T790M/C797S)。ex20ins突變成了三代EGFR 抑制劑難以攻克的痛點依舊存在。
其實,ex20ins突變不好“對付”,是因為ex20ins突變分布于20 外顯子的 C-螺旋結(jié)構(gòu)域及其末端環(huán)狀區(qū),最常見的突變位點是 C-螺旋結(jié)構(gòu)域末端環(huán)狀區(qū),尤其在外顯子767和774之間。然而,EGFR20 外顯子插入的突變位點,如前端插入(20外顯子的C螺旋上,密碼子D761-M766)和后端插入(20外顯子的 C螺旋后,密碼子A767-C775),對治療的敏感性存在明顯差異。前端插入對已獲批的二代和三代EGFR 抑制劑敏感(如阿法替尼、奧希替尼等),但后端Loop 環(huán)區(qū)內(nèi)插入突變的治療療效較差。
EGFR抑制劑對ex20ins突變患者的療效遠不及常見突變,對ex20ins突變療效有限,眾多EGFR ex20ins突變的患者仍然難以接受到有效的治療,針對ex20ins突變的EGFR抑制劑的研發(fā)勢在必行。
兩款新藥打破僵局
EGFR ex20ins突變在2004年首次被發(fā)現(xiàn),但受檢測技術(shù)的限制,漏檢率較高,EGFR ex20ins靶向藥的研發(fā)進展緩慢。
直到2021年,兩款EGFR ex20ins靶向藥Amivantamab和Mobocertinib相繼獲得FDA批準上市,用于EGFR ex20ins突變陽性的非小細胞肺癌的治療,開啟了EGFR ex20ins突變陽性非小細胞肺癌靶向精準治療時代,結(jié)束了EGFR ex20ins突變沒有精準靶向藥物的歷史。
Amivantamab:全球首 款
Amivantamab(埃萬妥單抗)是強生研發(fā)的具有免疫細胞定向活性的EGFR-MET雙特異性抗體,全球首 個獲批上市治療EGFR ex20ins的靶向藥物?;罨湍退幍腅GFR和MET的突變和擴增,能有效下調(diào)EGFR / c-Met水平并通過誘導IFN-γ分泌增加而增強免疫介導的抗腫瘤活性,從而抑制腫瘤的增殖。
Amivantamab獲批主要依據(jù)CHRYSALIS(NCT02609776)臨床試驗結(jié)果,該研究共納入81例攜帶EGFR ex20ins的晚期NSCLC成人患者,結(jié)果顯示經(jīng)盲法獨立中心審查評估的患者ORR(BICR)為40% (95% CI: 29%, 51%),中位緩解持續(xù)時間(median duration of response, mDOR)為11.1個月(95% CI: 6.9, NE),DOR在6個月及以上的患者占比為63%,展示出了優(yōu)異的療效。
Mobocertinib:國內(nèi)首 款
Mobocertinib(莫博賽替尼)是武田研發(fā)的一種有效的小分子不可逆TKI,為首 款專門設(shè)計用于選擇性靶向EGFR ex20ins的口服靶向藥物,在嘧啶環(huán)上引入了異丙酯基團,可與空置口袋的守門殘基相互作用,使其對20號外顯子突變的親和力強于奧希替尼,是Amivantamab之后全球獲批上市的第二款EGFR ex20ins靶向新藥。
莫博賽替尼的獲批基于一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(NCT02716116),研究納入了114例既往接受過含鉑化療患者(即鉑類經(jīng)治人群(platinum-pretreated patient, PPP),包括劑量遞增研究(n=6)、擴展隊列(n=22)以及EXCLAIM延展隊列(n=86))進行綜合分析?;颊呓邮苣┵愄婺?60 mg,每日1次的治療(基線35%的患者伴腦轉(zhuǎn)移,59%的患者既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療,43%的患者既往接受過免疫治療)。研究結(jié)果顯示,由獨立審查委員會評估的ORR(IRC)為28%(32/114),mDOR為17.5個月,mPFS為7.3個月,中位總生存期(mOS)為24個月;研究者評估確認的ORR(INV)為35%(40/114),DOR為11.2個月。
2023年1月,Mobocertinib獲得NMPA批準上市,成為國內(nèi)首 款也是目前唯一一款獲批上市的EGFR ex20ins靶向藥。
國內(nèi)EGFR ex20ins抑制劑在研情況
國內(nèi)EGFR ex20ins賽道,除Mobocertinib外,沒有國產(chǎn)EGFR ex20ins抑制劑上市,不過臨床上已有多款藥物開發(fā)靶向EGFR-Ex20ins突變適應癥,包括迪哲醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、艾力斯等多家企業(yè)入局。
部分國內(nèi)正在進行的ex20ins適應癥臨床試驗
數(shù)據(jù)來源:根據(jù)中信證券研報整理
其中,進展最快的是迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼(DZD9008)。舒沃替尼是迪哲醫(yī)藥自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)針對 EGFR/HER2 20 號外顯子插入突變的小分子抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)顯示,DZD9008能夠較強地抑制EGFR 20號外顯子插入突變,而對野生型EGFR抑制作用較弱。DZD9008對野生型EGFR有3~50 倍的選擇性,且優(yōu)于同類小分子競品TAK-788、Poziotinib。
舒沃替尼是肺癌領(lǐng)域首 個獲中美雙“突破性療法認定”的國創(chuàng)新藥,也是首 個獲上市受理的針對EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的中國原研創(chuàng)新藥,舒沃替尼于2023年1月10日的上市申請獲NMPA受理并納入擬優(yōu)先審評,目前正在上市審核階段,有望成為首 款國產(chǎn)EGFR exon20ins抑制劑。
目前國內(nèi)進入臨床III的EGFR exon20ins抑制劑有兩個:Amivantamab和YK-029A。
YK-029A蘇州浦合醫(yī)藥1類新藥YK-029A目前是進入臨床III的EGFR exon20ins抑制劑,是舒沃替尼之后又一個在EGFR 20ins突變非小細胞肺癌一線治療領(lǐng)域獲得BTD認定的I類創(chuàng)新藥物。
除此之外,艾力斯的伏美替尼(針對exon20ins突變適應癥)、韓美醫(yī)藥的Poziotinib、CullinanOncology/再鼎醫(yī)藥的CLN-081、必貝特醫(yī)藥的BEBT-109等進入臨床II期。
值得注意的是,伏美替尼為艾力斯研發(fā)的一款三代EGFR抑制劑,已先后在國內(nèi)獲批二線和一線EGFR突變的NSCLC適應癥。伏美替尼對ex20ins亦具有高選擇性,在10例患者的初步試驗中,實現(xiàn)了ORR=60%,DCR=100%。伏美替尼有望實現(xiàn)三代EGFR抑制劑治療ex20ins突變的突破。
此次在美獲批臨床的和譽醫(yī)藥的ABSK112是國內(nèi)首 款獲到FDA批準臨床的EGFR ex20ins小分子抑制劑,是屬于新一代EGFR ex20ins抑制劑,目前并未在國內(nèi)開展實驗。
結(jié) 語
ex20ins突變患者從無藥可治到有藥可醫(yī),EGFR 20 外顯子插入突變正被攻克,隨著研發(fā)的深入,EGFR ex20ins靶點得到更廣泛的關(guān)注,如今,首 款國產(chǎn)EGFR exon20ins抑制劑呼之欲出,EGFR ex20ins靶點在加速崛起。
參考資料:
1.《和譽醫(yī)藥新一代EGFR Exon20ins抑制劑在美國獲批臨床》醫(yī)藥觀瀾,2023年7月5日
2.《從難治到突破,EGFR 20 外顯子插入突變正被攻克》中信證券,2022年12月27日
3.Maria E. Arcila, Khedoudja Nafa, Jamie E. Chaft, et al. EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Lung Adenocarcinomas: Prevalence, Molecular Heterogeneity, and Clinicopathologic Characteristics. Mol Cancer Ther. 2012(2): 220–229
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