日前，蘇州信諾維醫(yī)藥科技股份有限公司1類(lèi)新藥「XNW21015片」在國(guó)內(nèi)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受或缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期和/或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤。
XNW21015是一種高效、選擇性造血祖細(xì)胞激酶1（HPK1）抑制劑。研究顯示，XNW21015能有效抑制HPK1驅(qū)動(dòng)的SLP76磷酸化，促進(jìn)T細(xì)胞活化，并增加T細(xì)胞IL-2的分泌，單用或者與PD-1抗體聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，且安全性特征良好，整體安全性可控。
此外，在小鼠同源腫瘤模型中，口服XNW21015顯示出良好的PK譜和強(qiáng)大的抗腫瘤活性，無(wú)論是單藥還是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用。在人源化PDX(患者來(lái)源的異種移植物)模型中，XNW21015增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)。
關(guān)于HPK1及其抑制劑
HPK1，即造血祖細(xì)胞激酶1 ，是有絲分裂原激活蛋白激酶（MAP4K）家族成員之一。MAP4K家族包括HPK1、GCK、GLK、HGK、KHS 和mink 等，與哺乳動(dòng)物ste20絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族同源，在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、細(xì)胞遷移、細(xì)胞凋亡和自噬中發(fā)揮重要作用。
HPK1是一種以ATP或其它核苷酸作為磷酸供體的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要在造血細(xì)胞，如T細(xì)胞，B細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。HPK1由N端的激酶結(jié)構(gòu)域（HPK1-KD）、4個(gè)富含脯氨酸基序（PR1、PR2、PR3和PR4）和C端的檸檬酸同源結(jié)構(gòu)域組成，參與多種細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括抗原受體信號(hào)、細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)因子信號(hào)和細(xì)胞因子信號(hào)調(diào)控。
HPK1是T細(xì)胞受體（TCR）和B細(xì)胞信號(hào)通路的負(fù)反饋免疫調(diào)節(jié)因子，能負(fù)調(diào)控樹(shù)突細(xì)胞活化和T細(xì)胞與B細(xì)胞反饋。研究發(fā)現(xiàn)，HPK1可與許多接頭蛋白結(jié)合，如SLP76家族，Gads、HIP-55、GRB2家族，LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干細(xì)胞的SAPK/JNK信號(hào)途徑，從而對(duì)TCR通路進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)。抑制HPK1可增強(qiáng)T細(xì)胞活性，從而提高抗腫瘤免疫。
2020年8月，清華大學(xué)藥學(xué)院廖學(xué)斌課題組與中山大學(xué)魏來(lái)課題組合作在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表了題為《Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies》研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)HPK1-NFκB-Blimp1信號(hào)軸介導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙。MAP4K1的高表達(dá)（編碼HPK1）與T細(xì)胞衰竭的增加和某些癌癥類(lèi)型患者的較差生存有關(guān)。在MAP4K1敲除小鼠中，腫瘤的生長(zhǎng)比野生型小鼠慢，并且浸潤(rùn)性T細(xì)胞的衰竭程度降低，活性和增殖性更高。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)嵌合體（PROTAC）介導(dǎo)的HPK1的遺傳耗竭，藥理學(xué)抑制或蛋白水解，可在血液和實(shí)體瘤的各種臨床前小鼠模型中提高基于CAR-T細(xì)胞的免疫療法的功效。這證實(shí)HPK1有潛力成為T(mén)細(xì)胞免疫療法藥物研發(fā)的靶點(diǎn)。
據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，目前全球已有多款HPK1抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，最快已進(jìn)入2期臨床。整體來(lái)看，在研HPK1抑制劑主要是小分子化藥，多被開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤。
具體品種來(lái)看，CFI-402411是一種口服HPK1激酶抑制劑，已公布的CFI-402411單藥或與PD-1抑制劑pembrolizumab聯(lián)合治療晚期實(shí)體腫瘤的早期臨床數(shù)據(jù)顯示：CFI-40241的安全性可控，暴露量隨劑量成比例增加。在31例療效可評(píng)估的患者中，2例達(dá)到PR（目標(biāo)病灶分別縮小了36%和81%），9例達(dá)到SD。
NDI-101150是Nimbus Therapeutics開(kāi)發(fā)的一款口服小分子HPK1抑制劑，用于治療實(shí)體瘤。2019年7月，Nimbus Therapeutics與BMS達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)NDI-101150。
研究顯示，NDI-101150在體外和體內(nèi)模型中均顯示出對(duì)T細(xì)胞特異性激酶和MAP4K家族激酶有很高的選擇性抑制作用。NDI-101150可增強(qiáng)激活T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，降低PGE2介導(dǎo)的T細(xì)胞活化的免疫抑制。在小鼠腫瘤模型中，無(wú)論是單一治療還是聯(lián)合抗CTLA4，口服NDI-101150均能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。
我國(guó)藥企如宇繁生物、百濟(jì)神州、信諾維、阿諾生物等也積極布局HPK1靶點(diǎn)，其中百濟(jì)神州研發(fā)BGB-15025是一款小分子HPK1抑制劑，臨床前研究顯示其與替雷利珠單抗具有聯(lián)合活性，并且具有廣闊的治療窗口。
總結(jié)
作為腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)，HPK1整體進(jìn)展較慢。目前，HPK1抑制劑已在多項(xiàng)研究中證實(shí)具有抗腫瘤潛力，而且HPK1抑制劑通過(guò)免疫激活作用，具備將"冷腫瘤"轉(zhuǎn)化為"熱腫瘤"的能力，有望與其他免疫療法如PD-1單抗聯(lián)用提高免疫治療的應(yīng)答率和有效率。而且，除了小分子HPK1抑制劑，已有企業(yè)/機(jī)構(gòu)基于PROTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)出HPK1降解劑。期待隨著研究人員的不懈努力，HPK1靶點(diǎn)可以早日迎來(lái)重磅進(jìn)展。
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