導(dǎo)讀：
在市場(chǎng)上取得成功的藥物的傳統(tǒng)途徑始于識(shí)別疾病和適當(dāng)?shù)乃幬锇悬c(diǎn)，找到先導(dǎo)化合物和藥效團(tuán)，并優(yōu)化藥物先導(dǎo)分子與靶標(biāo)的相互作用。由于分子的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）較差，藥物開發(fā)計(jì)劃仍可能失敗。PK 的缺點(diǎn)可能與四個(gè)構(gòu)成障礙中的每一個(gè)有關(guān)，即吸收、分布、代謝和排泄（稱為 ADME）。在許多成功上市的藥物案例中，藥理學(xué)先導(dǎo)化合物得到了顯著優(yōu)化，以改善其藥代動(dòng)力學(xué)，并使用前藥克服這些障礙。根據(jù)定義，前藥是治療活性分子的衍生物或前體，它們通過自發(fā)過程（例如水解降解）或通過生物催化機(jī)制在體內(nèi)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化成其活性形式。前藥策略在藥物遞送中的應(yīng)用通常旨在幫助藥物克服物理或隱喻障礙，以增強(qiáng)藥物的可遞送有效載荷。這些障礙包括（但不限于）水溶性差-這會(huì)顯著限制藥物在藥用中的效用；從胃腸道吸收到血液中不良；細(xì)胞進(jìn)入率低等。在2015年進(jìn)入美國市場(chǎng)的小分子（非生物）藥物中，32個(gè)分子中有7個(gè)是前藥。前藥的一個(gè)突出例子是索非布韋，是2015年第二暢銷的藥物。
正文：
前藥生物轉(zhuǎn)化過程可任意分為兩類，即1）前藥降解與藥物回收，以及2）前藥活化。對(duì)于前藥降解類，前藥分子代表母體藥物的偶聯(lián)物；生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括去除掩蔽基團(tuán)（通常稱為“促性”）；分子的化學(xué)復(fù)雜性降低。在前藥活化類別（也稱為“生物前體”類別）中，前藥經(jīng)歷了化學(xué)修飾（例如氨基甲胺到羰基轉(zhuǎn)化），其中化學(xué)復(fù)雜性相對(duì)不變，而治療活性顯著增強(qiáng)。
前藥的設(shè)計(jì)策略首先取決于母體藥物分子的結(jié)構(gòu)特征，特別是化學(xué)官能團(tuán)的可用性，這些官能團(tuán)可用于通過修飾基團(tuán)的附著等來掩蓋藥物的藥效學(xué)活性。第二個(gè)同樣重要的因素是與藥物釋放的生物轉(zhuǎn)化機(jī)制有關(guān)。這個(gè)過程可能是自發(fā)的，但在總體上，藥物變化（通過回收或活化）是通過酶促過程進(jìn)行的。藥物化學(xué)中的常規(guī)前藥通常旨在實(shí)現(xiàn)藥物的定量回收，這是主要目標(biāo)。在這些應(yīng)用中，通常很少或根本不考慮藥物在體內(nèi)的分布，并且執(zhí)行生物轉(zhuǎn)化的酶可以分布在整個(gè)體內(nèi)（例如酯酶、磷酸酯酶）。
在某些情況下，特異性酶可能主要在特定器官內(nèi)表達(dá)，例如在肝臟中。酶前藥療法（EPT）屬于一種比較特別的前藥亞類，其生物轉(zhuǎn)化由體內(nèi)特定位置的酶執(zhí)行，通過這種方式，藥物的恢復(fù)或活化僅在酶的位置實(shí)現(xiàn)。與一般藥物前藥相比，在EPT的情況下，定量藥物回收不那么重要，主要目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)特定部位的藥物回收。酶在所需位點(diǎn)的定位可以通過多種方式完成。從歷史上看，抗體定向酶前藥治療（antibody-directed enzyme-prodrug therapy， ADEPT）是EPT最早獲得成功的案例。ADEPT的例子通常依賴于通過藥物回收機(jī)制進(jìn)行的細(xì)胞外前藥生物轉(zhuǎn)化。目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的EPT模式是基因定向EPT（gene-directed EPT，GDEPT），在這種情況下，前藥轉(zhuǎn)化酶在前藥轉(zhuǎn)化時(shí)由細(xì)胞表達(dá)。
辛伐他汀（圖1）是市場(chǎng)上最古老、最知名的前藥之一。其作用機(jī)制涉及其六元內(nèi)酯環(huán)的體內(nèi)水解，最后產(chǎn)生與 HMG-CoA（羥甲基戊二酰輔酶 A）結(jié)構(gòu)相似的活性代謝物。辛伐他汀的水解代謝產(chǎn)物與HMG-CoA競(jìng)爭HMG-CoA還原酶，催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而限制膽固醇生物合成。
圖1辛伐他汀結(jié)構(gòu)式（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
腺苷二磷酸受體阻滯劑，尤其是噻吩并吡啶類藥物，已被證明是優(yōu)良的血小板聚集抑制劑，是預(yù)防凝血障礙的首選藥物。這類藥物的血小板抑制機(jī)制主要是通過阻斷血小板的P2Y12受體來實(shí)現(xiàn)的。研究報(bào)道氯吡格雷（圖2）抑制膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。最近關(guān)于氯吡格雷和普拉格雷的大多數(shù)臨床試驗(yàn)是為了進(jìn)一步確定藥物的最 佳劑量、其方案以及它們與其它常見慢性?。ㄈ缣悄虿。┑南嗷プ饔谩Ｒ虼?，預(yù)計(jì)最近的這些臨床試驗(yàn)將有助于制定針對(duì)急性冠脈綜合征、心絞痛、心力衰竭、心房顫動(dòng)等疾病的未來指南。
圖1辛伐他汀結(jié)構(gòu)式（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
ANAVEX 2-73是一種小分子孤兒藥，由 Anavex Life Sciences Corp. 開發(fā)，可激活神經(jīng)元中的 sigma-1受體。這種激活通過預(yù)防或減少蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、細(xì)胞應(yīng)激、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激來調(diào)節(jié)與神經(jīng)退行性變相關(guān)的過程。ANAVEX 2-73 是一種氨基四氫呋喃，通過其叔胺基團(tuán)的去甲基化而被活化。
前藥設(shè)計(jì)的其它原理還有：1.將羧基成酯；2.NO供體型藥物，主要是以已知藥物或活性化合物的結(jié)構(gòu)為母核，與NO 供體通過各種連接基團(tuán)結(jié)合而成的前藥，它可在體內(nèi)經(jīng)相關(guān)酶或非酶作用釋放原藥和NO；3.多步轉(zhuǎn)化類型前藥，卡培他濱(capecitabine)是5-氟尿嘧啶的三級(jí)前體藥物，口服后經(jīng)過3步活化于腫瘤組織中釋放出原藥。首先在肝臟中經(jīng)過羧酸酯酶水解，其次位于肝臟和腫瘤組織中的胞嘧啶核苷(胞苷)脫氨酶氨解，最后在腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶核苷磷酸酶代謝成5-FU ，其結(jié)構(gòu)通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位才轉(zhuǎn)化而成，從而最大 程度的降低了5-氟尿嘧啶對(duì)正常人體細(xì)胞的損害，避免了一系列的不良反應(yīng)，因而可以作為長期服用的抗腫瘤藥物。
文獻(xiàn)詳情：
1.Walther R，Rautio J，Zelikin A N. Prodrugs in medicinal chemistry and enzyme prodrug therapies[J]. Advanced drug delivery reviews，2017，118: 65-77.
2.Najjar A，Najjar A，Karaman R. Newly developed prodrugs and prodrugs in development; an insight of the recent years[J]. Molecules，2020，25(4): 884.
作者簡介：roger，廣東廣州人，碩士研究生，工程師，主要研究方向?yàn)榉治龇椒▽W(xué)，儀器原理與研制，凝聚態(tài)物理，電學(xué)理論與超導(dǎo)體理論，理論物理等等。
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