導(dǎo)讀

       激酶抑制劑是藥物研發(fā)史上的一個里程碑，以格列衛(wèi)為代表的激酶抑制劑更是因?yàn)殡娪啊段也皇撬幧瘛范劽?，在抗癌藥物的研發(fā)史上，激酶抑制劑是一個不能或缺的名字。

       PIM激酶是經(jīng)過充分研究的癌癥藥物靶點(diǎn)，屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族。它們是各種信號通路的下游靶點(diǎn)，它們的上調(diào)/下調(diào)影響各種生理過程。PIM 家族包括三種亞型，即 PIM-1、PIM-2 和 PIM-3，它們在不同類型的癌癥中具有不同的表達(dá)水平。它的結(jié)構(gòu)在鉸鏈區(qū)域顯示出一個獨(dú)特的ATP結(jié)合位點(diǎn)，這使得它在其他激酶中獨(dú)一無二。

       PIM激酶廣泛報道用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及前列腺癌和乳腺癌。目前，許多藥物被用作PIM激酶的抑制劑。

       正文

       Moloney 鼠 （PIM） 激酶的前病毒整合最初被認(rèn)為是 Moloney 鼠白血病病毒 （MMLV） 的前病毒整合位點(diǎn)，該病毒可產(chǎn)生 T 細(xì)胞淋巴瘤。PIM是一種編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶的原癌基因，屬于鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)激酶（CAMK）家族。它以三種亞型（PIM-1、PIM-2、PIM-3）存在，顯示出高度的序列相似性。它們具有組成型活性，因?yàn)樵谄浣Y(jié)構(gòu)中沒有發(fā)現(xiàn)調(diào)控結(jié)構(gòu)域，表明它們不依賴于轉(zhuǎn)錄后修飾。它們在造血、上皮細(xì)胞譜系、血管平滑肌和胚胎干細(xì)胞中表達(dá)，并在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上受各種生長因子、細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素的調(diào)控。它們是細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活、細(xì)胞凋亡和遷移的關(guān)鍵組成部分。此外，其缺乏導(dǎo)致細(xì)胞生長和存活率下降。當(dāng)過表達(dá)時，它們會引起造血和實(shí)體瘤，通過細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)惡性腫瘤。

       PIM激酶的異常表達(dá)在不同的癌癥中遵循亞型特異性模式。例如，PIM-1主要在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤中表達(dá)。同時，PIM-2 在骨髓瘤、淋巴瘤和白血病中表達(dá)明顯。相比之下，PIM-3 過表達(dá)主要見于腺癌。此外，它們還參與癌癥中細(xì)胞存活和細(xì)胞周期進(jìn)程基因的轉(zhuǎn)錄激活。令人興奮的是，它們在神經(jīng)退行性疾病中的作用也被觀察到。此外，PIM-1在免疫治療、衰老、表觀遺傳學(xué)等方面也發(fā)現(xiàn)了各種功能。例如，PIM激酶在心臟治療中誘導(dǎo)了再生、存活、增殖和衰老。PIM-1對人類心臟祖細(xì)胞具有心臟保護(hù)作用，可響應(yīng)DNA損傷、端?？s短或環(huán)境因素。同樣，PIM激酶也顯示淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞通過細(xì)胞因子的產(chǎn)生和NF-kB、MYC和mTOR通路的激活介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)。值得注意的是，各種促腫瘤信號分子，如MYC、CDC25、Notch1 和 BAD 被報道為 PIM 激酶的下游靶標(biāo)，促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。

圖1 MIK激酶的作用機(jī)制^[1]

       在幾種惡性腫瘤中，PIM 家族的過表達(dá)與總生存期、治療耐藥性和癌細(xì)胞增殖的降低有關(guān)。PIM與其他致瘤通路（如PI3K/mTOR/AKT通路，以及抑癌基因和癌基因）的相互作用可以驅(qū)動細(xì)胞生長和存活、增殖和逃避細(xì)胞凋亡。此外，PIM的過表達(dá)導(dǎo)致對傳統(tǒng)化療、放療、PI3K抑制劑、MET抑制劑、抗HER2/EGFR治療、免疫抑制劑雷帕霉素和其他治療策略的耐藥性。PIM 活性主要受 JAK/STAT、NFκB 和 HSP90 通路在轉(zhuǎn)錄和蛋白穩(wěn)定水平上的調(diào)控。PIM信號的這種不同的相互作用及其在對其他治療方式的耐藥性中的作用為PIM與其他治療的聯(lián)合靶向以提高療效提供了強(qiáng)有力的理由。此外，PIM激酶是預(yù)防癌癥的潛在靶標(biāo)，因?yàn)樗鼈兙哂歇?dú)特的結(jié)構(gòu)，包含鉸鏈區(qū)，與其他激酶不同，鉸鏈區(qū)形成獨(dú)特的ATP結(jié)合位點(diǎn)。值得注意的是，PIM激酶家族的大多數(shù)結(jié)構(gòu)信息僅限于PIM-1；因此，它一直專注于當(dāng)前的研究，以了解抑制劑開發(fā)的藥理學(xué)。

       已經(jīng)設(shè)計了幾種抑制劑來靶向表現(xiàn)出耐藥性的PIM-1相關(guān)疾病。它們屬于不同的雜環(huán)支架，包括吡/咯、嘧啶、噻唑烷、苯并呋喃、吲哚、三唑、噁二唑和喹諾酮類。大多數(shù)ATP競爭性抑制劑（包括SGI-1776、AZD1208和LGH447）已進(jìn)入治療急性髓系白血病、前列腺癌淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)。因此，非ATP模擬抑制劑是針對ATP結(jié)合口袋的非鉸鏈側(cè)的抑制劑設(shè)計的新希望，可在激酶之間提供結(jié)構(gòu)多樣性。

       近年，晟科藥業(yè)宣布PIM3和CDK4/6 雙靶點(diǎn)抑制劑ETH-155008在澳洲完成首例非霍奇金淋巴瘤（NHL）受試者6個療程給藥，未見任何藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。ETH-155008臨床I期（NCT04840784）是一項(xiàng)開放、多中心、劑量遞增及劑量拓展的臨床研究，旨在評價其單藥在血液腫瘤（非霍奇金淋巴瘤及急性髓細(xì)胞白血?。┗颊叩陌踩?、耐藥性、藥代動力學(xué)及初步療效。ETH-155008由晟科藥業(yè)自主研發(fā)，擁有100%自主知識產(chǎn)權(quán)。是全球第一款（真正意義上的 First in Class）進(jìn)入臨床研究階段的靶向PIM3和CDK4/6 雙靶點(diǎn)抑制劑。

       目前已有三種FTL3抑制劑midostaurin、gilteritinib和quizartinib獲批用于AML的臨床治療。ETH-155008 對關(guān)鍵靶酶具有很強(qiáng)的抑制活性（FLT3 IC50 為 0.5nM；Flt3-Itd IC50 為 0.6nM；CDK4/D1 IC50 為 0.8nM，CDK6/D1 IC50為1.4nM）。比測試的陽性對照 gilteritinib、quizartinib 和 AMG-925 更有效。ETH-155008 對培養(yǎng)的人急性髓細(xì)胞白血病細(xì)胞（MV4-11 和 Molm-13）具有高效的抗增殖活性，IC50 分別為 4.1nM 和 12nM，并在體內(nèi)顯示出顯著的抗腫瘤功效。ETH-155008 的抗腫瘤活性與 gilteritinib相當(dāng)，但比 midostaurin 好得多，后者在兩種 FLT3 突變模型中僅顯示出溫和的抗腫瘤活性，TGI 約為 25%。ETH-155008 治愈了所有荷瘤小鼠（治療時的平均腫瘤大小為 126 mm3），劑量為 40mg/kg /每天一次，持續(xù) 14 天，這表明毒性非常?。▋H 2% 體重減輕），遠(yuǎn)低于最大耐受劑量。ETH-155008 代表了一種新型的雙重抑制劑，它可能通過 FLT3 和 CDK4/6 的雙重靶向來實(shí)現(xiàn)有效 AML 治療。

       至今還沒有被批上市的PIM抑制劑，美國Incyte 制藥研發(fā)的泛PIM靶點(diǎn)抑制劑 INCB053914 （治療NHL和多發(fā)性骨髓瘤）和Menarini 制藥公司研發(fā)的PIM/FLT3 雙靶點(diǎn)抑制劑SEL24（AML和骨髓纖維化）目前都處于臨床II期試驗(yàn)中。

       參考資料：

       1. Rathi A, Kumar D, Hasan G M, et al. Therapeutic targeting of PIM KINASE signaling in cancer therapy: structural and clinical prospects[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 2021, 1865(11): 129995.

       2. Chen L, Mao W, Ren C, et al. Comprehensive Insights that Targeting PIM for Cancer Therapy: Prospects and Obstacles[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024.

       3. Liu C, Liu B, Xu C, et al. ETH-155008, a novel selective dual inhibitor of FLT3 and CDK4/6 in preclinical treatment of acute myeloid leukemia[J]. 2019.

       作者簡介：roger，廣東廣州人，碩士研究生，工程師，主要研究方向?yàn)榉治龇椒▽W(xué)，儀器原理與研制，凝聚態(tài)物理，電學(xué)理論與超導(dǎo)體理論，理論物理等等。