非酒精性脂肪肝炎（NASH，也稱為MASH）藥物的研發(fā)，在埋葬了太多藥企的金錢和淚水后，曙光終于不遠了。
不出意外，創(chuàng)新藥企Madrigal的在研藥物resmetirom，可能在2024年3月成為有史以來第一個獲批的NASH療法。
如果順利上市，NASH也必然會迎來史無 前例的研發(fā)熱潮。事實上，在2022年底，Madrigal宣布臨床3期成功之后，市場對于NASH的熱度便逐步升溫，資本市場更是如此。
只是，GLP-1藥物的闖入，讓一切又迅速變了樣。
2月6日，禮來在財報中宣布tirzepatide針對NASH開展的2期臨床積極結(jié)果之后，美股核心管線為NASH藥物的biotech，股價出現(xiàn)了不同程度的“崩盤”：
首當其沖的就是，有望創(chuàng)造歷史的Madrigal，股價跌幅一度超過20%。
沒辦法，雖然現(xiàn)在tirzepatide距離開展3期臨床實驗并完成還為時過早，但面對如此積極的數(shù)據(jù)，市場不得不考慮下一步。
從根本上來說，大部分NASH玩家，可能都會活在GLP-1的陰影之下。
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即將破冰的藍海
NASH是一種脂肪在肝臟中堆積導致慢性炎癥，進而造成肝臟纖維化，最終出現(xiàn)肝硬化、肝衰竭乃至死亡的疾病。
自1980年NASH這一疾病被提出以來，針對NASH的藥物研發(fā)，已經(jīng)開展了四十余年，無數(shù)家藥企前仆后繼投入了這一領(lǐng)域。
但無一例外，大部分人認為曙光將現(xiàn)之時，領(lǐng)頭羊們卻都倒下了，一直處于研發(fā)熱門但未有成功者上岸的尷尬地步。如今，Madrigal即將打破這一窘境。
Madrigal研發(fā)的resmetirom是一款靶向肝臟的甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動劑。
理論上，它能夠激活肝臟中的THRβ亞型減少肝臟脂肪，并降低導致動脈粥樣硬化的血脂指標。在NASH的3期臨床試驗中，resmetirom的表現(xiàn)也頗為亮眼。
一款治療NASH的理想藥物應該能夠有效逆轉(zhuǎn)肝損傷和纖維化，并改善其他代謝指標或心血管并發(fā)癥。
為了評價resmetirom是否達到了理想的效果，這項臨床試驗設(shè)立了兩個主要終點，一個終點是美國肝病協(xié)會提出的NAS評分，NAS評分系統(tǒng)是病理診斷NASH的金標準。
具體來說，NAS評分至少降低2分，就代表著NASH出現(xiàn)了改善。在這項臨床試驗中，低劑量組 26% 的患者和高劑量組30%的患者達到了這個分數(shù)。相比之下，安慰劑組中只有10%的人達到了這個目標。
另一個臨床終點，反映的則是肝臟纖維化的改善。臨床結(jié)果顯示，低劑量組24%的患者、高劑量組26%的患者都實現(xiàn)了這一目標，而安慰劑組為14%。
這一數(shù)據(jù)已經(jīng)超出了市場預期。此前，大部分人普遍預期resmetirom能夠緩解NASH ，但想要達到纖維化改善的終點，成功性很小。
并且，resmetirom還帶來了心血管指標的改善。接受低劑量和高劑量藥物治療的患者，24 周時的LDL-C，也就是我們所說的壞膽固醇，分別降低了12%和16%，服用安慰劑的患者僅發(fā)生了1%的變化。
當然，除了效果，藥物的安全性問題同樣至關(guān)重要。
在安全性方面，resmetirom的表現(xiàn)也非常不錯，最常見的不良反應是治療開始時的腹瀉和輕度惡心。相比于奧貝膽酸給半數(shù)患者帶來的瘙癢，resmetirom的表現(xiàn)要好得多。
綜合來看，resmetirom已大大超出預期。因此，在Madrigal公布這一臨床數(shù)據(jù)后，公司股價持續(xù)上揚，成為一家市值超過40億美金的biotech。
Madrigal也鼓舞了整個NASH賽道。但如今來看，GLP-1的出現(xiàn)似乎又將改變市場的預期。
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被改變的發(fā)展邏輯
總體而言，GLP-1將會從兩個層面來影響NASH藥物市場。
第一，影響患者的群體規(guī)模。
眾多藥企愿意攻堅NASH藥物，除了理想也有現(xiàn)實，NASH治療藥物市場空間不小。據(jù)NASH DAY數(shù)據(jù)，NASH影響著全球超過1.15億人，而到2030年這一數(shù)字將達到3.57億人。
與人數(shù)對應的是NASH治療藥物的潛在市場規(guī)模。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球NASH藥物市場達到19億美元，到2030年NASH市場將增長到322億美元。更樂觀的預言家，甚至給出了1000億美元的目標。
然而，GLP-1藥物將會造成這一預期的縮水。
目前，在NASH領(lǐng)域最廣泛接受的發(fā)病機制是二次打擊假說。即肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來了初次打擊，誘發(fā)肝臟脂肪聚集。在此基礎(chǔ)上，多種細胞或炎癥因子導致脂肪酸過氧化，使肝細胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。
簡單概括，肥胖、糖尿病是NASH的主要誘導因素；恰恰，GLP-1也是解決兩大問題的利器。尤其是在肥胖領(lǐng)域，GLP-1正以現(xiàn)象級的速度放量。這必然會導致，現(xiàn)在患者群體規(guī)模的縮小。
第二，擠壓競爭對手的空間。
在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，向來是弱肉強食。一款療效更好的新機制藥物的出現(xiàn)，往往會對現(xiàn)有選手帶來毀滅性打擊。美股市場的不安，某種程度上也是來源于此。
禮來公布的tirzepatide臨床數(shù)據(jù)，過于驚艷。
如下圖所示，接受高劑量tirzepatide治療的試驗受試者中，有74%的患者在52周時無NASH且纖維化沒有惡化；即便是低劑量組，數(shù)值也達到了51.8%。作為對比的安慰劑組，只有13%。
很顯然，禮來公布的數(shù)據(jù)，潛力要遠遠高于Madrigal的在研藥物resmetirom。這意味著，禮來將會有潛力成為該領(lǐng)域的攪局者。
更重要的是，GLP-1對NASH藥物的影響不僅限于此。
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一個最悲觀的潛在情形
對于NASH藥物來說，最悲觀的情形是變成GLP-1的“替補”。
上文提及，肥胖等因素是誘發(fā)NASH的核心原因。因此，有部分學者認為，從藥物經(jīng)濟學角度出發(fā)，應該是先減肥再治療。
美國臨床和經(jīng)濟審查研究所（ICER）在評估resmetriom的成本效益時，就提出：
與單獨改變生活方式相比，resmetirom對健康有凈益處，但建議付款人應首先考慮GLP-1治療減肥，然后再提供NASH特異性療法的承保。
如果這一情形最終發(fā)生，并且影響所有玩家，那么只針對NASH的藥物預期，勢必會大打折扣。畢竟，GLP-1不僅僅是減肥，在治療NASH也擁有極高的潛力。不管是禮來還是諾和諾德，都已經(jīng)證明了這一點。
當然，ICER的綜述并不具約束力，只是一種潛在可能。但不管怎么說，這依然給所有選手帶來了壓力。
事實上，遭遇壓力的不僅僅是NASH玩家，也包括更多領(lǐng)域。當前，諾和諾德、禮來均開展了諸多適應癥的探索，例如禮來表示預計今年還將看到3期阻塞性睡眠呼吸暫停和3期心力衰竭研究的結(jié)果。
若tirzepatide最終結(jié)果出色，或許又會對其它領(lǐng)域的選手帶來打擊。
作為一個現(xiàn)象級靶點，GLP-1類藥物的潛力遠遠沒有釋放完全。只是，這對于其可能涉及的領(lǐng)域內(nèi)企業(yè)來說，可能不是一個好消息。
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