追求長生不老似乎是人類永恒的夢想。古有秦始皇派遣徐福尋訪蓬萊仙山，希望能夠找到賦予人類永生之力的神奇之藥。如今對長壽的夢想，并沒有隨著人類對科學(xué)的掌握而終止。長壽一直以來是人類共同的追求，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們對延緩衰老、保持健康的需求也日益增加。

       長壽藥物的研究和開發(fā)成為生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點之一。人們對壽命延長的向往不僅僅只是針對年齡數(shù)字的增加，更是對生命質(zhì)量的提升和健康狀況的改善的追求。長壽藥物的開發(fā)成為滿足這一需求的重要途徑。

       近年來，分子生物學(xué)的飛速發(fā)展為長壽藥物（更確切的說法是“抗衰老藥物”anti-aging drugs）的研發(fā)提供了堅實的基礎(chǔ)。通過對基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞等層面的深入研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了許多與衰老相關(guān)的分子機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為有針對性地開發(fā)長壽藥物提供了理論支持。

       干細(xì)胞技術(shù)的不斷突破為長壽藥物的研發(fā)提供了新的思路。通過激活干細(xì)胞，可以增加組織和器官的再生能力，從而延緩衰老過程。這一領(lǐng)域的創(chuàng)新為長壽藥物的研發(fā)帶來了新的可能性。

       氧化應(yīng)激是衰老過程中一個重要的因素，而抗氧化劑的應(yīng)用成為延緩衰老的有效手段之一。通過清除自由基等有害物質(zhì)，抗氧化劑有望在長壽藥物的研發(fā)中發(fā)揮重要作用。

       在分子生物學(xué)、干細(xì)胞技術(shù)、抗氧化劑等方面的積累基礎(chǔ)上，科學(xué)家們正加速進(jìn)行長壽藥物的藥物篩選和人體試驗。不斷有新的化合物被發(fā)現(xiàn)其具有延緩衰老、提高生命質(zhì)量的潛力，為長壽藥物的研發(fā)帶來了新的希望。

       01

       人藥未動，狗藥先行

       在人類的長壽藥物尚未問世之前，針對狗的抗衰老藥物卻已領(lǐng)先一步即將獲得FDA批準(zhǔn)。

       Loyal公司最近宣布，其首 款抗衰老藥物獲得FDA批準(zhǔn)所需的三個批準(zhǔn)中的第一個。根據(jù)迄今為止的證據(jù)，這種藥物應(yīng)該能夠延長狗的壽命。Loyal的這款新藥名為 LOY-001，是一種注射劑，針對7歲以上、體重大于40磅的狗，大約每三到六個月在獸醫(yī)辦公室注射一次。

       體型和壽命之間存在直接或線性關(guān)系，小體型的犬類往往比大型和巨型品種壽命更長。因此品種越大，該品種狗的平均壽命可能越短。一些最大的品種，如英國獒犬和斗牛獒犬，以及大丹犬的平均壽命只有7-8年。相比之下，最小的品種，如吉娃娃、迷你貴賓犬和約克夏犬，平均壽命超過 12 年，通常能活到十幾歲，幾乎是較大品種的兩倍。

       但目前尚不完全清楚為什么大型犬品種的壽命比小型犬品種短。一種可能性是，大型犬可能比小型犬衰老得更快，更容易出現(xiàn)生理異常和健康問題；或者，它們可能會經(jīng)歷與小型品種相同的衰老對整體健康的影響，但應(yīng)對這些影響和生存的能力較差。

       Loyal預(yù)計這款針對大型犬的抗衰老藥物的每月價格低于100美元，可能會在2026年上市。但如果這種抗衰老藥物成功獲得FDA批準(zhǔn)，它有望產(chǎn)生劃時代的影響，對于人類的抗衰老研究，也可能產(chǎn)生關(guān)鍵推動。

       02

       人類抗衰老藥研究

       人類對于抗衰老藥物的研究，似乎一直沒有停止，而且隨著分子生物學(xué)等科學(xué)的進(jìn)步，仍不斷取得突破進(jìn)展。目前，抗衰老藥物，如resveratrol（白藜蘆醇）、rapamycin（雷帕霉素）、metformin（二甲雙胍）和aspirin（阿司匹林），主要是針對影響自噬和炎癥的衰老特征。它們在衰老動物模型中顯示出延長健康壽命和延緩衰老的功效。雌激素、孕激素、睪 酮和DHEA（脫氫表雄 酮）等激素模擬物廣泛用于老年人群，改善與虛弱、身體成分、心臟代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和生活質(zhì)量相關(guān)的各種衰老癥狀。與衰老相關(guān)的腸道菌群組成也被證明具有巨大的抗衰老潛力。

       減緩卵巢衰老的方式實現(xiàn)長壽

       一項名為VIBRANT的研究將抗衰老藥物的開發(fā)瞄準(zhǔn)了減緩卵巢衰老方向，使用Rapamycin（雷帕霉素，一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是一種免疫抑制藥物）作為治療劑。如果成功，這項對照研究可能會產(chǎn)生廣泛的影響，有助于減輕更年期的痛苦，并延長所有性別的人的壽命。這種每周一次的廉價的藥物已經(jīng)在一些癌癥患者和器官移植者中間廣泛使用。

       服用Rapamycin可以使卵巢保持“年輕”，如果被證明有效，這種策略可能會產(chǎn)生一類全新的藥物，讓身體隨著年齡的增長仍保持健康和年輕。

       卵巢衰老會對女性健康產(chǎn)生各種影響，而且速度很快。更年期的到來與許多慢性疾病和健康問題“齊頭并進(jìn)”，包括免疫功能差、骨密度差、心臟健康狀況惡化和新陳代謝問題。早更的群體其壽命也往往略短，因為更年期會加速衰老。年輕、健康的卵巢控制卵子釋放，這個生物過程是由一種名為mTOR的酶調(diào)節(jié)的，隨著年齡的增長，mTOR可能會一直保持活躍狀態(tài)，從而為失控的細(xì)胞生長打開大門，導(dǎo)致癌癥，并關(guān)閉細(xì)胞修復(fù)的大門。

       Rapamycin可以靶向mTOR，通過使用Rapamycin減緩排卵過程，也許能夠安全地減緩生殖衰老，使卵巢充滿活力，在中年時保持年輕狀態(tài)。在老年人中，低劑量的Rapamycin似乎可以使mTOR 活性恢復(fù)到年輕狀態(tài)：需要時開啟，不需要時關(guān)閉。Rapamycin的使用將增加女性生育能力的時間，并可能推遲更年期。但這個理念的背后，劑量控制非常重要。過度抑制mTOR可能會導(dǎo)致完全停止排卵。

       Tornado Therapeutics公司從諾華獲得了一系列Rapamycin衍生物，他們正在研究這些藥物作為衰老治療方法。

       海洋生物多肽

       海洋肽不僅在藥物開發(fā)領(lǐng)域表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)等，而且還具有很多其它潛在的益處，包括蛋白質(zhì)相互作用的先天阻斷、免疫反應(yīng)低、化學(xué)和生物多樣性高、毒性低等。因此，從海洋生物中分離活性肽用于預(yù)防和治療衰老及其相關(guān)疾病是一種非常有前途的藥物開發(fā)策略。

       海洋生物肽在抗衰老的功效背后可能存在不同的潛在機(jī)制：

       ROS（Reactive Oxygen Species 活性氧）清除

       ROS是體內(nèi)高活性物質(zhì)，ROS穩(wěn)態(tài)是衰老的關(guān)鍵因素。ROS的過量產(chǎn)生會導(dǎo)致 DNA突變、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)功能障礙，并最終導(dǎo)致衰老。體外清除自由基是抗衰老藥物中常見的潛在機(jī)制。延緩衰老的主要保護(hù)策略是通過提供抗氧化劑來清除過量的ROS，以及恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)的抗氧化防御系統(tǒng)。

       在人體內(nèi)，抗氧化防御系統(tǒng)主要由抗氧化肽（包括肌肽、谷胱甘肽）和抗氧化酶（包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GHS-Px）和過氧化氫酶（CAT））組成。活性自由基清除有可能實現(xiàn)抗衰老的目標(biāo)。較小分子量的肽更適合與自由基反應(yīng)以終止氧化反應(yīng)鏈。分子量較小的肽也容易穿透胃腸道屏障發(fā)揮生物學(xué)作用。

       清除抑制細(xì)胞凋亡

       在細(xì)胞檢測中，來自海洋生物的肽可以保護(hù)因多種外部刺激（包括 H2O2、乙醇、紫外線照射和受傷）引起的 ROS 損傷的細(xì)胞。

       Senolytic抗衰老藥物

       二甲雙胍是2型糖尿病的金手指藥物，但有研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的人在癌癥的發(fā)病率方面降低了30%。除此之外，二甲雙胍還可以延緩認(rèn)知能力下降，并在心臟病、中風(fēng)或任何其他原因中（包括新型冠狀病毒肺炎——COVID-19）降低死亡的風(fēng)險。這種安全、超便宜、已有數(shù)十年歷史的藥物不僅可以治療糖尿病，而且似乎還可以延緩生命最后階段相關(guān)的慢性疾病，并延長健康壽命。

       Barzilai的TAME（二甲雙胍靶向衰老）試驗將持續(xù)六年，證明 65 歲至 79 歲之間的任何人都可以通過二甲雙胍延長健康壽命。

       二甲雙胍只是藥物重新利用（Drug Repurposing）策略中針對抗衰老藥物的眾多藥物之一。在某些適應(yīng)癥情景模式中，這些藥物可以清除有毒的、老化的、功能失調(diào)的細(xì)胞，只留下年輕的、健康的、功能良好的細(xì)胞。達(dá)沙替尼（Dasatinib）就是這類的代表之一， 它已獲得FDA 批準(zhǔn)用于治療某些類型的慢性粒細(xì)胞性白血病，在抗衰老方面也具有潛力可挖。

       人的細(xì)胞在其整個生命周期中不斷繁殖和分裂，以產(chǎn)生新的健康細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞停止這些工作時，就會凋亡。但對于一些細(xì)胞來說，即使它們已經(jīng)停止繁殖，它們也不會凋亡。這些不死細(xì)胞被稱為衰老細(xì)胞（senescent cells），它們會附著在周圍并釋放出有毒物質(zhì)，這些物質(zhì)會傷害周圍的健康細(xì)胞，就像一個壞蘋果會毀掉一整堆蘋果那樣。

       隨著年齡的增長，衰老的身體清除衰老細(xì)胞的效率會降低，因此它們會積聚，尤其是在黃斑變性等慢性疾病發(fā)生的部位周圍。這些衰老細(xì)胞的逐漸累積會通過分泌促炎細(xì)胞因子（SASP）等方式，引發(fā)炎癥反應(yīng)和破壞周圍組織的正常功能。為了對抗這一現(xiàn)象，科學(xué)家們開始探索一種新型藥物，被稱為“Senolytics”，旨在清除老年細(xì)胞，從而阻止或減緩與衰老相關(guān)的疾病的發(fā)展。

       Senolytics是一類能夠選擇性清除老化細(xì)胞的藥物。這些藥物通過干擾老化細(xì)胞的抗凋亡機(jī)制，誘導(dǎo)這些細(xì)胞死亡，從而減少其在組織中的積累。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種Senolytics，包括Dasatinib（達(dá)沙替尼）和Quercetin（槲皮素）等，這些藥物已經(jīng)在動物實驗中取得了一些令人鼓舞的結(jié)果。

       研究表明，Senolytics的應(yīng)用可以顯著減少老化細(xì)胞的數(shù)量，改善動物的健康狀況，延緩衰老過程。此外，一些初步的臨床試驗也表明Senolytics在治療特定老年疾病方面具有潛在療效。Senolytics的應(yīng)用范圍可能涵蓋心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病等多個領(lǐng)域。

       Unity Biotechnology有一種名為 UBX1325 的 Senolytics，正在進(jìn)行糖尿病性黃斑水腫(DME) 和年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的 2 期臨床試驗。在這兩種情況下，視網(wǎng)膜損傷都會導(dǎo)致視力喪失。試驗中 DME 患者的初步結(jié)果表明，該藥物可以清除眼睛中引起問題的衰老細(xì)胞，并允許剩余的健康細(xì)胞修復(fù)和再生視網(wǎng)膜，恢復(fù)失去的視力。在不同的組織中，衰老的細(xì)胞類型并不總是相同，但UBX1325在AMD適應(yīng)癥中的發(fā)現(xiàn)，可以拓展到抗衰老的大環(huán)境之中。

       Senolytic藥物的開發(fā)對于延緩衰老過程和治療老年疾病具有重要意義。通過清除老化細(xì)胞，Senolytics有望為人類提供更健康、更長壽的生活。它不僅可以改善和延長普通老年人的壽命，而且可以改善和延長那些目前容易患慢性病并較早死亡的人的壽命：兒童癌癥幸存者、艾滋病毒感染者、生活貧困的人。

       研究人員預(yù)測，當(dāng)每個人的健康壽命持續(xù)更長的時間時，其影響將是巨大的。經(jīng)濟(jì)學(xué)家Andrew Scott計算出，如果老齡化速度減緩，預(yù)期壽命僅延長一年，就將帶來38萬億美元的價值。十年增長將價值 367 萬億美元。

       然而，為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，還需要深入的研究和進(jìn)一步的臨床實驗，以確保Senolytics的安全性和有效性。希望Senolytic藥物的研究能夠為人類的健康帶來新的突破，推動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域迎來新的篇章。