胰腺癌，被譽(yù)為"萬(wàn)癌之王"，因其高侵襲性、高致死率和低治愈率而備受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。2024年3 月 25 日，凡恩世（Phanes Therapeutics）宣布，美國(guó) FDA 授予其 PT886 快速通道資格，用于治療轉(zhuǎn)移性 Claudin 18.2 陽(yáng)性胰腺癌患者。此前，PT886 已于 2022 年獲得了 FDA 授予用于治療胰腺癌的孤兒藥資格，并于今年 2 月在中國(guó)獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)。PT886是一種創(chuàng)新的雙特異性抗體，利用雙平臺(tái)技術(shù)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)用于針對(duì)claudin 18.2和CD47。這一藥物獨(dú)特的工作原理是通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性和吞噬作用來(lái)消除腫瘤細(xì)胞。根據(jù)臨床前期數(shù)據(jù)，PT886在體外和體內(nèi)都顯示出了顯著的活性。

       目前，PT886的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)以及初步治療效果正在首次人體1/2期TWINPEAK研究（NCT05482893）中進(jìn)行全面評(píng)估。此外，一個(gè)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的1期臨床試驗(yàn)，旨在進(jìn)一步評(píng)估PT886的療效，也預(yù)計(jì)在今年4月份順利完成。這些研究為PT886的臨床應(yīng)用提供了重要的證據(jù)。

       一 胰腺癌治療現(xiàn)狀

       在全球范圍內(nèi)，胰腺導(dǎo)管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，簡(jiǎn)稱(chēng)PDAC）是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因。許多患者在被診斷時(shí)，病情已發(fā)展到不可切除或轉(zhuǎn)移性階段。盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，PDAC的生存率卻仍然處于較低水平。目前，只有手術(shù)有能力實(shí)現(xiàn)根治性治療，當(dāng)無(wú)法進(jìn)行根治性切除時(shí)，患者的5年生存率不到5%。

       對(duì)于不可切除或轉(zhuǎn)移性PDAC患者，聯(lián)合化療是主要的治療手段。近年來(lái)，聯(lián)合治療方案的發(fā)展，如吉西他濱與白蛋白結(jié)合紫杉醇（nab-paclitaxel）以及FOLFIRINOX（包括奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸和氟尿嘧啶的聯(lián)合治療）等，為轉(zhuǎn)移性PDAC患者帶來(lái)了更好的生存前景。然而，需要注意的是，某些靶向藥物僅適用于具有特定基因改變的患者群體。因此，研究新的靶向藥迫在眉睫。

       二 雙特異性抗體PT886瞄準(zhǔn)靶點(diǎn)CLDN18.2及CD47

       靶向CLDN18.2/CD47的新型雙特異性抗體PT886研究應(yīng)運(yùn)而生。CLDN18.2和CD47，這兩種分子在胰腺癌發(fā)病過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。CLDN18.2是一種緊密連接蛋白，與胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等過(guò)程緊密相關(guān)；而CD47則是"不要吃我"的信號(hào)分子，幫助癌細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。通過(guò)同時(shí)針對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)，新型雙特異性抗體有望更有效地阻斷胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，并激活免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的清除作用。

       研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室條件下對(duì)所研發(fā)的新型雙特異性抗體進(jìn)行了大量驗(yàn)證。結(jié)果表明，該抗體能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合CLDN18.2和CD47分子，有效抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，同時(shí)促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。這些發(fā)現(xiàn)為胰腺癌的治療提供了新的思路和手段。

       三 2022年：PT886獲批孤兒藥資格

       2022年6月，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）為PT886賦予了孤兒藥身份，旨在針對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行治療。就在今年的1月，PT886已經(jīng)成功地向FDA提交了新藥研究申請(qǐng)（IND）。同樣值得一提的是，這家公司的另一款產(chǎn)品PT217，也獲得了FDA的孤兒藥資格，用于治療小細(xì)胞肺癌。其另一款藥物PT199也成功獲得了IND的批準(zhǔn)。PT886的孤兒藥身份及最近的IND批準(zhǔn)都是在同一個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)的，顯示出研究團(tuán)隊(duì)正迅速推進(jìn)其臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。

來(lái)源：公司官網(wǎng)www.phanesthera.com

       在2022年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)的年度會(huì)議上，公布的相關(guān)研究成果表明，PT886能與細(xì)胞表面的CLDN18.2進(jìn)行高親和力的單價(jià)結(jié)合，同時(shí)與CD47.3也有低親和力的單價(jià)結(jié)合。這種特性讓PT886能夠優(yōu)先識(shí)別并結(jié)合那些過(guò)表達(dá)CLDN18.2和CD47的腫瘤細(xì)胞，從而降低了與僅表達(dá)CD47的正常細(xì)胞的結(jié)合機(jī)會(huì)。

       值得注意的是，PT886在針對(duì)表達(dá)CLDN18.2的腫瘤細(xì)胞時(shí)表現(xiàn)出較強(qiáng)的活性，而對(duì)不表達(dá)CLDN18.2的正常細(xì)胞的活性則微乎其微。這一特性在吞噬實(shí)驗(yàn)中也得到了驗(yàn)證，當(dāng)與CLDN18.2結(jié)合時(shí)，PT886能更有效地刺激細(xì)胞的吞噬作用。

       除了與CLDN18.2和CD47的靶向作用外，PT886還擁有全功能的Fc區(qū)域，這使其能夠直接調(diào)動(dòng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和巨噬細(xì)胞的活性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。PT886所展現(xiàn)出的強(qiáng)大抗腫瘤活性在體內(nèi)的胰腺癌異種移植模型中也得到了驗(yàn)證。在此模型中，僅僅使用低至1mg/kg的PT886劑量便可以徹底清除腫瘤。此外，在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（NHP）的研究中，PT886也表現(xiàn)出了很好的安全性。

       四 2023年，PT886給藥首例胃癌/GEJ/胰腺癌患者

       2023年3月，第一個(gè)病人在I期臨床研究中（編號(hào)為NCT05482893）接受了PT886，這款創(chuàng)新藥物，其主要應(yīng)用于治療胃、胃食管交界處以及胰腺的腺癌。研究小組也寄望于它能激活T細(xì)胞，通過(guò)識(shí)別腫瘤新抗原，間接摧毀claudin 18.2低表達(dá)或陰性的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步激發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。此外，PT886的抗CD47部分經(jīng)過(guò)高度分化，其與人紅細(xì)胞的結(jié)合性盡可能低，以確保其與腫瘤細(xì)胞上的CD47保持強(qiáng)烈的結(jié)合活性。

       這項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的1期臨床試驗(yàn)正致力于對(duì)PT886的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)及初步療效進(jìn)行全面評(píng)估。參與的患者需經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管交界處癌和胰腺癌，并且在所有標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效、不耐受或不適宜之后本研究采用標(biāo)準(zhǔn)的3+3劑量遞增設(shè)計(jì)方案，PT886單藥治療的起始劑量設(shè)定為每周0.1 mg/kg。其它考量的臨時(shí)劑量水平為：每周0.3 mg/kg、每周1mg /kg、每周3mg /kg和每周6mg /kg。在試驗(yàn)的劑量擴(kuò)展部分，將評(píng)估兩個(gè)劑量，可能包括最大耐受劑量(MTD)和一個(gè)較低劑量，或兩個(gè)較低劑量，這些都將從升級(jí)階段得出。該試驗(yàn)的主要目標(biāo)在于確定PT886的劑量限制性毒性、MTD以及為2期推薦的劑量。除此之外，通過(guò)客觀有效率來(lái)評(píng)估其初步療效，該研究預(yù)計(jì)在2024年4月結(jié)束。

       五 2024年：快速通道資格認(rèn)定

       PT886是一種針對(duì)claudin 18.2的精準(zhǔn)療法，該分子在腫瘤中具有關(guān)鍵作用。PT886憑借其獨(dú)特的抗CD47設(shè)計(jì)，顯著提升了其抗腫瘤活性并擴(kuò)大了治療適用范圍。經(jīng)過(guò)充分的研究驗(yàn)證，該藥物在2024年3月獲得了快速通道審批，有望成為轉(zhuǎn)移性claudin 18.2陽(yáng)性胰腺腺癌患者的新治療選擇。目前，PT886的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)以及初步療效正在進(jìn)行的TWINPEAK 1/2期臨床研究（NCT05482893）中接受全面評(píng)估。這是一項(xiàng)開(kāi)放式的劑量遞增與擴(kuò)展研究，現(xiàn)正招募至少18歲的患者參與。符合條件的患者需患有不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體胃、胃食管交界處（GEJ）或胰腺腫瘤，且曾接受過(guò)針對(duì)晚期疾病或治療不可及、無(wú)法耐受的疾病治療。

       該研究的重點(diǎn)在于明確藥物的劑量限制性毒性、最大耐受劑量以及PT886在2期臨床試驗(yàn)中的推薦劑量。此外，研究還將評(píng)估藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性以及初步療效。同時(shí)，研究人員也將關(guān)注與主要療效終點(diǎn)相關(guān)的藥效學(xué)標(biāo)志物和預(yù)處理claudin 18.2的表達(dá)情況。預(yù)計(jì)該試驗(yàn)將招募約114名患者，并計(jì)劃于2025年12月前完成主要研究目標(biāo)。

       六 結(jié)語(yǔ)

       凡恩世創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官王明晗博士表示："PT886有可能成為轉(zhuǎn)移性Claudin 18.2陽(yáng)性胰腺癌患者的變革性治療選擇，而該疾病當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法獲益有限。PT886是凡恩世在創(chuàng)新治療方法和實(shí)用技術(shù)匠心設(shè)計(jì)方面的巧妙創(chuàng)新的產(chǎn)物。"

       參考文獻(xiàn)

       [1] 凡恩世PT886獲得FDA快速通道資格認(rèn)定，用于治療轉(zhuǎn)移性claudin 18.2陽(yáng)性胰腺癌患者. Retrieved Mar 25 , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/3YQfr-lnnJRksLbBdS6lLA

       [2] 凡恩世制藥claudin 18.2/CD47雙抗PT886臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理. Retrieved Dec 11, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/WVQe3sRqWtICBvyGt62cOA

       [3]Overman MJ, Melhem R, Blum-Murphy MA, et al. A phase I, first-in-human, open-label, dose escalation and expansion study of PT886 in adult patients with advanced gastric, gastroesophageal junction, and pancreatic adenocarcinomas. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 4):TPS765. doi:10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.TPS765

       [4] 公司官網(wǎng)www.phanesthera.com