非小細胞肺癌(NSCLC)約占全球肺癌病例的85%,10~20%的歐美患者和可高達50%的亞洲患者攜帶EGFR突變。雖然目前有靶向EGFR突變的藥物,但是患者通常在接受治療后會出現(xiàn)耐藥性突變。C797S突變和一些罕見EGFR突變是三代靶向藥(奧希替尼)的耐藥原因之一,針對上述突變的四代EGFR抑制劑正在如火如荼的開發(fā)中。最近舉行的AACR會議,公布了BDTX-1535研究數(shù)據(jù)。
BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics公司研發(fā)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透劑第四代不可逆(共價)EGFR抑制劑,可靶向第三代EGFR TKI獲得性和內(nèi)在耐藥性突變,對EGFR WT有選擇性,同時有很好的滲腦作用。
2023年6月27日,Black Diamond公布了 BDTX-1535治療EGFR突變NSCLC患者的1期初步臨床數(shù)據(jù)(排除了EGFR T790M突變,外顯子20插入突變,KRAS突變,MET擴增):在12例可評估患者中,5例經(jīng) RECIST 1.1 確認實現(xiàn)了放射學部分緩解,另有1名患者表現(xiàn)出未經(jīng)證實的PR等待確認,而其余6名患者病情穩(wěn)定,客觀緩解率(ORR)達到50%,疾病控制率(DCR)為100%。
從藥代動力學數(shù)據(jù)分析,200mg每天一次持續(xù)用藥15天,可24小時維持足夠抑制EGFR突變和EGFR擴增的血藥濃度,同時低于抑制野生型EGFR的濃度。而 100mg每天一次持續(xù)用藥15天可24小時維持抑制EGFR突變的血藥濃度,但不足以24小時維持抑制EGFR擴增的血藥濃度。300mg、400mg劑量雖然血藥濃度較高,但也接近和超過野生型EGFR的IC 50,安全性不足。
安全性方面,BDTX-1535最常見的藥物相關(guān)不良事件是輕度至中度皮疹、腹瀉、口腔炎、甲溝炎、惡心和疲勞。15mg-200mg 每天一次的劑量下,BDTX-1535未出現(xiàn)劑量限制性毒性,但300mg 每天一次和400mg 每天一次劑量治療的患者中都有不同程度的劑量限制性毒性出現(xiàn)。
2024AACR會議進一步報道了療效數(shù)據(jù),在11例奧希替尼耐藥后的患者中使用BDTX-1535,6例患者達到PR(5例cPR,1例uPR),ORR達到55%。
目前BDTX-1535正在開展2期一線、二/三線治療NSCLC患者的臨床試驗,其中二/三線治療NSCLC患者的臨床試驗的2期數(shù)據(jù)預(yù)計將于2024年第三季度公布。
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