近日，印度藥企太陽(yáng)制藥宣布Leqselvi（deuruxolitinib）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人重度斑禿。

       斑禿患者群體龐大，且缺少良好的治療手段，隨著多款JAK抑制劑突圍斑禿市場(chǎng)，斑禿治療進(jìn)入精準(zhǔn)靶點(diǎn)抑制細(xì)胞因子的新時(shí)代。

       拯救1.47億“脫發(fā)星人”

       斑禿（AA）是一種常見的炎癥性非瘢痕性脫發(fā)，俗稱“鬼剃頭”。臨床表現(xiàn)為頭皮突然發(fā)生邊界清晰的圓形斑狀脫發(fā)，輕癥患者大部分可自愈，約半數(shù)患者反復(fù)發(fā)作，可遷延數(shù)年或數(shù)十年。少數(shù)患者病情嚴(yán)重，脫發(fā)可累及整個(gè)頭皮。據(jù)發(fā)表于《國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志》上的文章數(shù)據(jù)，全球大約有1.47億斑禿患者，其中我國(guó)斑禿患者約400萬人。

       斑禿影響美觀，對(duì)患者的心理健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，其治療目的是控制病情進(jìn)展、促使毛發(fā)再生、預(yù)防或減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。斑禿的病情嚴(yán)重程度評(píng)估，參考美國(guó)斑禿評(píng)估指南所推薦的SALT（SeverityofAlopeciaTool）方法，根據(jù)脫發(fā)面積占整個(gè)頭部面積的比例（S）和頭部以外體毛脫落的程度（B）及甲受累情況（N）來進(jìn)行，從而確定其嚴(yán)重程度。一般認(rèn)為脫發(fā)面積<25%為輕度，25%～49%為中度，≥50%為重度。

       長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療不良反應(yīng)較大，且療效不確切。斑禿的局部治療主要包括外用糖皮質(zhì)激素、皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素、局部免疫療法以及外用米諾地爾。對(duì)于許多病程較長(zhǎng)的重度斑禿患者，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療不良反應(yīng)較大、療效不明確，約半數(shù)患者反復(fù)發(fā)作；嚴(yán)重者可致整個(gè)頭皮，甚至全身無毛發(fā)生長(zhǎng)。

       斑禿的病因尚不完全清楚，目前認(rèn)為斑禿是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的毛囊特異性自身免疫性疾病。斑禿組織病理特征是毛囊進(jìn)入休止期增多，生長(zhǎng)期毛囊周圍蜂擁狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞為主。毛囊周的Ｔ細(xì)胞浸潤(rùn)以CD8+為主，其細(xì)胞表面NK細(xì)胞D受體陽(yáng)性（NKG2D+）。此處細(xì)胞因子水平也升高，致病因子主要是IFN-γ和IL-15，這些細(xì)胞因子的來源是T細(xì)胞，其激活和增殖要依賴于JAK-STAT通道。脫發(fā)組織中過表達(dá)JAK3，且JAK1和JAK2輕度升高。

       因此，口服JAK抑制劑在其他治療方案效果不佳的中重度斑禿患者中有較為不錯(cuò)的臨床療效，已得到臨床的驗(yàn)證。

       圖1 JAK-STAT作用通路

       數(shù)據(jù)來源：Cell

       3款JAK抑制劑獲批

       目前，全球共三款JAK抑制劑獲批斑禿適應(yīng)癥，分別是禮來的巴瑞替尼、輝瑞的利特昔替尼，和太陽(yáng)制藥的deuruxolitinib。

       國(guó)內(nèi)澤璟制藥的杰克替尼Ⅲ期臨床已達(dá)到主要終點(diǎn)，恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼，以及科倫博泰的KL130008亦布局了斑禿適應(yīng)癥。

       表1 斑禿JAK抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局（部分）

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       （1）巴瑞替尼是禮來與Incyte公司合作開發(fā)的每日一次JAK1和JAK2抑制劑，為全球首個(gè)獲批治療重癥斑禿的JAK抑制劑，分別于2022年和2023年獲FDA和NMPA批準(zhǔn)上市，用于成人重癥斑禿的系統(tǒng)性治療。2023年，隨著斑禿適應(yīng)癥的獲批上市，巴瑞替尼全球銷售額達(dá)9.2億美元，同比增長(zhǎng)10.8%，扭轉(zhuǎn)了2022年的銷售下滑。

       巴瑞替尼重癥斑禿適應(yīng)癥的獲批基于BRAVE-AA1和BRAVE-AA2研究，BRAVE-AA1和BRAVE-AA2為兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究，分別招募654名、546名患者，患者均以3:2:2的比例被隨機(jī)分配接受每天一次的4mg巴瑞替尼、2mg巴瑞替尼或安慰劑治療。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療36周后，在BRAVE-AA1臨床試驗(yàn)中，接受劑量為4mg的巴瑞替尼治療的患者達(dá)到頭皮毛發(fā)覆蓋面積超過80%比例，遠(yuǎn)高于安慰劑組（35.2%vs5.3%）。在BRAVE-AA2臨床試驗(yàn)中，也呈現(xiàn)類似結(jié)果，巴瑞替尼組顯著高于安慰劑組（32.5%vs2.6%）。

       （2）利特昔替尼由輝瑞研發(fā)，是一款每日1次的口服特異性JAK3/TEC抑制劑。2023年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了利特昔替尼的上市申請(qǐng)。僅僅4個(gè)月后，NMPA于同年10月批準(zhǔn)了利特昔替尼的上市，適用于12歲及以上青少年和成人重度斑禿患者。與巴瑞替尼不同，利特昔替尼是全球首款在青少年斑禿患者中實(shí)現(xiàn)頭發(fā)再生的JAK抑制劑，考慮到斑禿常影響青少年且青少年治療意愿更強(qiáng)，該適應(yīng)癥的獲批上市可謂具有開創(chuàng)性意義。

       利特昔替尼的上市基于Ⅱb/ⅢALLEGRO的研究結(jié)果，該項(xiàng)試驗(yàn)共入組了718例頭皮毛發(fā)脫落50%或以上的患者，研究結(jié)果顯示，23%接受50mg利特昔替尼（ritlecitinib）治療的患者在6個(gè)月后頭皮毛發(fā)覆蓋超過80%（SALT≤20），遠(yuǎn)高于安慰劑組的1.6%。

       輝瑞針對(duì)利特昔替尼還在開展一項(xiàng)名為ALLEGRO-LT的Ⅲ期研究，旨在評(píng)估利特昔替尼在脫發(fā)率25%或以上的成人斑禿患者和脫發(fā)率為50%或以上的12歲青少年斑禿患者中的安全性和有效性。

       圖2 利特昔替尼治療斑禿效果顯著

       數(shù)據(jù)來源：輝瑞宣傳資料

       （3）CTP-543（deuruxolitinib）是Concert公司開發(fā)旗下的JAK1/JAK2抑制劑，為氘代蘆可替尼，2023年Concert公司被印度太陽(yáng)制藥收購(gòu)。在2022年世界毛發(fā)大會(huì)上，Concert公司披露了CTP-543治療成人中重度斑禿Ⅲ期THRIVE-AA1試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示，706名受試者接受每日兩次CTP-543治療，在24周時(shí)8mg和12mg劑量組SALT20分別為29.6%和41.5%，安慰劑組的比例僅0.8%。

       2023年，Concert制藥披露了CTP-543第二項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)——THRIVE-AA2的積極數(shù)據(jù)。研究納入517名中度至重度成年斑禿患者，與安慰劑相比，在治療的第24周，每次12mg劑量deuruxolitinib的患者在24周時(shí)頭皮毛發(fā)再生情況得到了明顯改善。21%（每天兩次，每次8mg）和35%（每天兩次，每次12mg）的患者在24周后SALT評(píng)分達(dá)到10或以下，而接受安慰劑的比例為0。此外，deuruxolitinib的耐受性良好，與THRIVE-AA1研究一致。

       憑借優(yōu)異的數(shù)據(jù)，CTP-543于2023年10月向FDA遞交了上市申請(qǐng)，并于2024年7月獲FDA批準(zhǔn)上市。

圖3 THRIVE-AA1研究結(jié)果

圖片來源：Concert公司官網(wǎng)

       （4）鹽酸吉卡昔替尼（曾用名：鹽酸杰克替尼）是澤璟制藥自主研發(fā)的一種新型JAK和ACVR1雙抑制劑類藥物，正在國(guó)內(nèi)開展中、高危骨髓纖維化、蘆可替尼不耐受的骨髓纖維化、重癥斑禿等適應(yīng)癥。杰克替尼斑禿適應(yīng)癥的Ⅲ期研究納入425例重癥斑禿患者，隨機(jī)分配到吉卡昔替尼片50mgBid組、75mgBid組或安慰劑組，2024年6月，澤璟制藥宣布該三期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要療效終點(diǎn)，是首個(gè)完成重癥斑禿Ⅲ期臨床研究的國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑。

       （5）艾瑪昔替尼（Ivarmacitinib）是恒瑞醫(yī)藥旗下一款JAK1抑制劑，斑禿適應(yīng)癥目前處于臨床Ⅲ期。二期數(shù)據(jù)顯示，2mg、4mg、8mg艾瑪昔替尼及安慰劑治療斑禿，24周SALT較基線下降30.51%、56.11%、51.01%和19.8%。不難發(fā)現(xiàn)，艾瑪昔替尼在2mg/日、4mg/日呈現(xiàn)劑量依賴性，但是在4mg/日、8mg/日這兩個(gè)劑量上沒有劑量依賴，艾瑪昔替尼在4mg已經(jīng)達(dá)到它的治療效應(yīng)。

       （6）KL130008膠囊是科倫藥業(yè)旗下自主研發(fā)的一款靶向JAK1和JAK2激酶的選擇性抑制劑，是1類創(chuàng)新藥。臨床前研究顯示，該藥品可高效、選擇性抑制JAK激酶活性，有望在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，兼具良好的安全性和耐受性。目前，KL130008正在開展治療重度斑禿和活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥的II期臨床試驗(yàn)。

       結(jié)語

       目前，全球僅三款JAK抑制劑獲批用于斑禿的治療。放眼國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，澤璟制藥的鹽酸吉卡昔替尼斑禿Ⅲ期臨床已宣告成功，標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑即將突圍該市場(chǎng)?？紤]到斑禿患者群體龐大，我國(guó)斑禿患者達(dá)400萬人。隨著愛美經(jīng)濟(jì)的不斷崛起，這一市場(chǎng)未來有望誕生重磅炸彈。布局該市場(chǎng)的企業(yè)除了澤璟制藥外，恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)等亦處于臨床前列，期待未來優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)。

       數(shù)據(jù)來源：Cell、輝瑞、ConcertPharmaceuticals、藥智數(shù)據(jù)