在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)極度內(nèi)卷的今天，出海似乎成為中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)最好的出路。

       一眾出海藥企中，和黃醫(yī)藥絕對(duì)是明星企業(yè)之一，通過(guò)License-out的方式，其核心產(chǎn)品已經(jīng)先后授權(quán)給了禮來(lái)、阿斯利康、武田制藥。言必“出海”的環(huán)境下，和黃醫(yī)藥似乎正是匹配這一投資邏輯的弄潮兒。

       然而從市值角度看，和黃醫(yī)藥的表現(xiàn)卻并未如預(yù)期中那樣強(qiáng)勢(shì)，仍長(zhǎng)期處于歷史底部區(qū)間之中。

       7月31日，和黃醫(yī)藥公布2024年中報(bào)。受里程碑付款下降影響，公司上半年實(shí)現(xiàn)營(yíng)收3.057億美元，較去年同期5.329億美元有所下降；但腫瘤產(chǎn)品收入?yún)s增長(zhǎng)59%，錄得1.687億美元。同時(shí)，和黃醫(yī)藥還在上半年實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn)2580萬(wàn)美元，同比完成扭虧。

       按理說(shuō)，這份財(cái)報(bào)是足夠亮眼的，但市場(chǎng)似乎并不買賬。和黃藥業(yè)為何難以獲得投資者認(rèn)可？到底是誰(shuí)在賣出和黃醫(yī)藥？

       01

       困境之因：左右互搏

       自誕生之日起，和黃醫(yī)藥就承載著李嘉誠(chéng)在醫(yī)藥領(lǐng)域攻城略地的野心。

       1997年香港回歸時(shí)，香港希冀打造一張新的名片——中藥港。貴為香港首富的李嘉誠(chéng)敏銳地嗅到商機(jī)，牽頭出資50億美元全面建設(shè)中藥港。趁著中藥東風(fēng)，李嘉誠(chéng)旗下的和記黃埔斥資2億港元，在千禧年成立了和黃醫(yī)藥。

       以和黃醫(yī)藥為載體，李嘉誠(chéng)開始在醫(yī)藥領(lǐng)域大展拳腳，只不過(guò)和黃醫(yī)藥最初的方向是中藥開發(fā)。

       和黃醫(yī)藥成立之初，便與同仁堂聯(lián)手，在香港成立了同仁堂和記藥業(yè)；一年之后，和黃醫(yī)藥又與上海市藥材公司旗下上海中藥一廠合資成立了上海和黃藥業(yè)；2003年底，和黃醫(yī)藥進(jìn)一步與同仁堂集團(tuán)總部合作，共同成立了一家合資企業(yè)，由同仁堂與和黃各占49％股權(quán)；2004年，和記黃埔與廣州白云山正式合作，成立合資公司白云山和黃中藥。

       上海和黃藥業(yè)擁有一款獨(dú)家品種麝香保心丸，至今仍然在為和黃藥業(yè)貢獻(xiàn)大量營(yíng)收。麝香保心丸可快速擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、緩解心絞痛癥狀，因而可用于胸痛急救，還用于冠心病二級(jí)預(yù)防、改善患者預(yù)后。據(jù)和黃醫(yī)藥2023年報(bào)顯示，麝香保心丸已成為中國(guó)治療冠心病適應(yīng)癥領(lǐng)域的第二大中成處方藥，占比達(dá)22%。麝香保心丸2023年?duì)I收3.49億美元，占上海和黃藥業(yè)總營(yíng)收的90.43%。

       在李嘉誠(chéng)的戰(zhàn)略設(shè)想中，華北由同仁堂和記主打，華東由上海和黃沖鋒，而華南由白云山和黃壓陣，并明確定調(diào)：中藥將是和記黃埔的第六大支柱產(chǎn)業(yè)。

       當(dāng)然，和黃醫(yī)藥并未單押中藥產(chǎn)業(yè)，而是決定走中西藥協(xié)同發(fā)展的道路。為了實(shí)現(xiàn)這樣宏偉的規(guī)劃，和黃醫(yī)藥從寶潔挖來(lái)了賀雋，從輝瑞挖來(lái)了杜瑩和蘇慰國(guó)。一眾大佬的加持下，和黃醫(yī)藥迅速推動(dòng)了8款新藥進(jìn)入臨床，創(chuàng)下多個(gè)行業(yè)第一，與寶潔、默克、禮來(lái)等達(dá)成了一系列BD交易，成績(jī)斐然的西藥逐漸成為和黃醫(yī)藥的業(yè)務(wù)基本盤。

       雖然和黃醫(yī)藥以創(chuàng)新藥身份自居，但其絕大部分營(yíng)收實(shí)則來(lái)自于創(chuàng)新藥無(wú)關(guān)的中藥業(yè)務(wù)。中藥與西藥本就是兩條迥然不同的發(fā)展路徑，看重西藥的人往往忽略中藥，而看重中藥的人又會(huì)厭惡西藥的持續(xù)研發(fā)投入。

圖：和黃醫(yī)藥營(yíng)收結(jié)構(gòu)一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       這就造成了一個(gè)極為嚴(yán)重的結(jié)果，那就是和黃醫(yī)藥看似業(yè)務(wù)眾多，但實(shí)則投資者之間左右互搏，無(wú)論是中藥投資者還是西藥投資者，都會(huì)忽視另一方資產(chǎn)的價(jià)值。

       過(guò)去幾年，和黃醫(yī)藥創(chuàng)新藥資產(chǎn)仍處于研發(fā)期，因此公司的核心估值邏輯偏重于中藥資產(chǎn)，投資者會(huì)選擇忽視創(chuàng)新藥資產(chǎn)的價(jià)值。而隨著創(chuàng)新藥管線的陸續(xù)兌現(xiàn)，和黃醫(yī)藥吸引的投資者正逐漸轉(zhuǎn)向于西藥。也就是說(shuō)，中藥資產(chǎn)鑄就了和黃醫(yī)藥的股價(jià)底部，西藥資產(chǎn)正逐漸幫助其走出低谷，不過(guò)兩者之間并不能形成協(xié)力，而是存在部分抵消。

       這也是為何和黃醫(yī)藥會(huì)在財(cái)報(bào)中清楚地表示，將把上海和黃藥業(yè)在合適的時(shí)機(jī)出售。事實(shí)上，這已不是和黃醫(yī)藥第一次出售中藥資產(chǎn)了。2021年，和黃醫(yī)藥把所持有的廣州白云山和記黃埔中藥以1.69億美元的價(jià)格賣給了德福資本旗下GL Mountrose Investment Two Limited。從這些資本動(dòng)作看，和黃藥業(yè)管理層已經(jīng)早已明確聚焦西藥，剝離中藥資產(chǎn)的發(fā)展路徑。

       在過(guò)去，和黃醫(yī)藥吸引的核心投資者是中藥投資者，因此其在很長(zhǎng)一段時(shí)間估值是明顯高于創(chuàng)新藥資產(chǎn)的；現(xiàn)如今，隨著創(chuàng)新藥預(yù)期的逐漸兌現(xiàn)，越來(lái)越多的西醫(yī)投資者開始關(guān)注和黃醫(yī)藥，而當(dāng)估值提升后中醫(yī)投資者就變成了最大的空頭。

       這些年中，和黃醫(yī)藥正在經(jīng)歷估值中樞由中藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)變的過(guò)程，這才是和黃醫(yī)藥股價(jià)難以迅速提升的關(guān)鍵原因。

       02

       核心資產(chǎn)：替尼三將

       聚焦西醫(yī)路線后，和黃醫(yī)藥的核心資產(chǎn)就是“替尼三將”：呋喹替尼、索凡替尼及賽沃替尼。目前，“替尼三將”均已在國(guó)內(nèi)獲批，其中呋喹替尼還成功登陸了美國(guó)市場(chǎng)。

       （1）呋喹替尼

       呋喹替尼是和黃醫(yī)藥競(jìng)爭(zhēng)力最強(qiáng)的拳頭產(chǎn)品，其身上還有另一個(gè)標(biāo)簽，即首個(gè)獨(dú)立由中國(guó)人發(fā)明、中國(guó)醫(yī)生研究、中國(guó)企業(yè)研發(fā)的抗癌創(chuàng)新藥。

       作為首款適應(yīng)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）三線治療的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，呋喹替尼于2018年9月在中國(guó)獲批上市。得益于先發(fā)效應(yīng)，呋喹替尼在國(guó)內(nèi)三線結(jié)直腸癌市場(chǎng)中已處于領(lǐng)導(dǎo)地位。在禮來(lái)商業(yè)化能力的加持下，呋喹替尼銷售額增長(zhǎng)迅速，特別是自2020年1月呋喹替尼獲納入國(guó)家醫(yī)保目錄后，銷量更是走上快車道，銷售額從2020年的3370萬(wàn)美元增長(zhǎng)至2023年的1.226億美元（包含F(xiàn)RUZAQLA）。

圖：呋喹替尼銷售額及增速，來(lái)源：錦緞研究院

       2023年3月，武田制藥看中了呋喹替尼的“出海”潛力，以11.3億美元的總里程碑款項(xiàng)獲得了呋喹替尼獨(dú)家海外商業(yè)化權(quán)益，其中首付款就高達(dá)4億美元。去年11月，呋喹替尼順利獲得FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)上市。據(jù)武田公布的數(shù)據(jù)顯示，僅今年上半年，呋喹替尼就實(shí)現(xiàn)銷售額1.31億美元，實(shí)現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。

       目前，呋喹替尼在日本以及10余個(gè)全球其他地區(qū)的上市申請(qǐng)正在積極推進(jìn)中，今年6月還獲得了歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，登陸歐洲市場(chǎng)。此外，治療胃癌以及聯(lián)合信迪利單抗用于治療晚期子宮內(nèi)膜癌的中國(guó)NDA也已進(jìn)入審評(píng)環(huán)節(jié)。

       （2）索凡替尼

       索凡替尼是和黃醫(yī)藥“替尼三將”中，唯一沒有BD預(yù)期的管線。

       索凡替尼是中國(guó)歷史上第一個(gè)獲批用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）的自主創(chuàng)新藥。這是一種新型的口服激酶小分子抑制劑，分別于2020年和2021年在中國(guó)獲批用于治療非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（ep-NETs）和胰腺來(lái)源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（p-NETs），成為首個(gè)獲批用于治療所有部位來(lái)源的NETs的藥物。

       從研發(fā)歷程上看，索凡替尼的誕生似乎十分曲折。早在2006年，索凡替尼就開啟了研發(fā)之路，歷經(jīng)立項(xiàng)、設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、臨床試驗(yàn)及直到在國(guó)內(nèi)獲批，總共歷時(shí)14年。

       然而，向美國(guó)FDA提交NDA之后，卻慘遭被拒。FDA認(rèn)為基于兩項(xiàng)成功的中國(guó)III期研究以及一項(xiàng)美國(guó)橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持索凡替尼于美國(guó)獲批。在完整回復(fù)函中美國(guó)FDA表明，需要納入更多代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來(lái)支持美國(guó)獲批。2023年1月，和黃醫(yī)藥撤回了索凡替尼美國(guó)FDA上市申請(qǐng)，此后歐洲NDA也被撤回。

       雖然索凡替尼出海預(yù)期不再，但在國(guó)內(nèi)的成績(jī)還是值得肯定的。2023年，索凡替尼營(yíng)收4390萬(wàn)美元，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)達(dá)到了21%的市場(chǎng)份額，超過(guò)了同類競(jìng)品索坦和達(dá)非妥。

圖：和黃醫(yī)藥“替尼三將”營(yíng)收，來(lái)源：錦緞研究院

       在探索拓展適應(yīng)癥的腳步上，索凡替尼也從未停止過(guò)努力。2024年3月，和黃醫(yī)藥啟動(dòng)了索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

       （3）賽沃替尼

       賽沃替尼是和黃藥業(yè)首款License-out的創(chuàng)新藥，早在2011年就將全球化權(quán)益出售給了阿斯利康。但也正因?yàn)槌鍪蹠r(shí)間太早，導(dǎo)致當(dāng)時(shí)的總里程碑金額僅為1.4億美元

       作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的MET抑制劑，賽沃替尼擁有較大的市場(chǎng)空間，每年僅我國(guó)就新增MET突變患者220萬(wàn)人。賽沃替尼于2023年首次進(jìn)入醫(yī)保目錄，具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)和價(jià)格優(yōu)勢(shì)。2023年全年，賽沃替尼營(yíng)收4610萬(wàn)美元，增長(zhǎng)12%。其中，第二至四季度的銷售額大幅高于納入國(guó)家醫(yī)保目錄前的2022年同期，銷量增長(zhǎng)104%。

       對(duì)于賽沃替尼來(lái)說(shuō)，更為重磅的適應(yīng)癥還在后頭。如果能夠成功拿下聯(lián)合奧希替尼作為針對(duì)三代EGFR-TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，那么其營(yíng)收額極有希望呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。

       03

       梭哈“小分子”

       在ADC、雙抗爆款頻出的當(dāng)下，和黃醫(yī)藥并沒有進(jìn)行相關(guān)布局，而是深度聚焦于“小分子”藥物。這既是一種專注，也是一種遺憾。

       縱觀和黃醫(yī)藥后續(xù)管線，索樂(lè)匹尼布、他澤司他和安迪利塞是重點(diǎn)布局目標(biāo)。

       （1）索樂(lè)匹尼布

       索樂(lè)匹尼布是和黃醫(yī)藥研發(fā)管線中潛力最大的戰(zhàn)略級(jí)產(chǎn)品。

       這是一款口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑。SYK在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，是B細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中重要的非受體酪氨酸激酶，參與多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，包括先天免疫反應(yīng)的病原體識(shí)別過(guò)程、適應(yīng)性免疫應(yīng)答過(guò)程、血管生成等。因此，適應(yīng)癥的探索主要集中在血液腫瘤、自身免疫性疾病這兩大方向。

       截至目前，全球范圍僅有福他替尼這一款SYK抑制劑獲批上市，用于免疫性血小板減少癥。和黃醫(yī)藥的索樂(lè)匹尼布針對(duì)二線原發(fā)性免疫血小板減少癥（ITP）的NDA已于2024年1月獲受理，進(jìn)展國(guó)內(nèi)第一，全球第二，具備較大的出海潛力。此外，針對(duì)溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）適應(yīng)癥處于III期臨床階段，這是一個(gè)更重磅的適應(yīng)癥。

       相較于當(dāng)前治療ITP的產(chǎn)品，索樂(lè)匹尼布在持續(xù)應(yīng)答率和總應(yīng)答率的數(shù)據(jù)較好，展現(xiàn)出與血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）相若的持續(xù)緩解率，無(wú)論既往的治療線數(shù)或者既往TPO/TPO-RA治療情況如何，索樂(lè)匹尼布均有較為一致的臨床獲益。此外，索樂(lè)匹尼布作為小分子口服，在用藥便利程度上具備一定優(yōu)勢(shì)。

圖：ITP后線治療藥物數(shù)據(jù)對(duì)比（非頭對(duì)頭），來(lái)源：華源證券

       （2）他澤司他

       他澤司他是和黃醫(yī)藥從益普生License-in的一款EZH2口服抑制劑，已分別于2020年1月和6月獲美國(guó)FDA快速審批用于治療上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤；并于2022年5月在海南獲批；2023年3月和2024年5月，分別于澳門和香港獲批。

       在既往接受過(guò)至少兩種治療后復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者中開展的SYMPHONY-1全球Ib/III期研究的Ib期部分，他澤司他有著令人鼓舞的數(shù)據(jù)：ORR達(dá)到90.9%；而在使用III期臨床試驗(yàn)推薦劑量的隊(duì)列中，18個(gè)月的PFS和DoR估計(jì)分別為94.4%和100%，并且未出現(xiàn)劑量限制性毒性。

       目前他澤司他在中國(guó)開展了一項(xiàng)濾泡性淋巴瘤的橋接研究，啟動(dòng)了一項(xiàng)他澤司他和PI3Kδ抑制劑安迪利塞的聯(lián)合療法治療復(fù)發(fā)性或難治性淋巴瘤患者的II期研究。在國(guó)內(nèi)的NDA已于今年7月初提交并獲受理。

圖：他澤司他的臨床試驗(yàn)概要，來(lái)源：東方財(cái)富

       （3）安迪利塞

       安迪利塞是一種口服的強(qiáng)效PI3Kδ異構(gòu)體抑制劑。目前安迪利塞針對(duì)濾泡性淋巴瘤（FL）以及難治性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）已開展II期臨床；濾泡性淋巴瘤隊(duì)列的患者招募已完成，邊緣區(qū)淋巴瘤隊(duì)列的患者招募仍在進(jìn)行中。

       不過(guò)當(dāng)前國(guó)內(nèi)的PI3K靶點(diǎn)的抑制劑競(jìng)爭(zhēng)比較激烈，石藥集團(tuán)的度恩西布、瓔黎藥業(yè)的林普利塞和拜耳的鹽酸可泮利塞已批準(zhǔn)上市，緊隨其后的還有正大天晴和信達(dá)生物兩家的產(chǎn)品處于NDA階段，此外還有數(shù)十種藥物處于臨床研發(fā)階段。

       04

       總結(jié)

       和黃醫(yī)藥現(xiàn)階段的低谷，并非創(chuàng)新藥基本面的乏力，而是受限于歷史布局的影響，從而造成了一定的估值折價(jià)。

       僅從創(chuàng)新藥視角考量，和黃醫(yī)藥出海預(yù)期正在逐漸兌現(xiàn)，且隨著后續(xù)管線的上市，核心競(jìng)爭(zhēng)力是在不斷增強(qiáng)的。只不過(guò)，此前和黃醫(yī)藥資產(chǎn)價(jià)值是要明顯低于公司股價(jià)層面的，當(dāng)時(shí)維護(hù)企業(yè)估值的正是如今被“邊緣化”的中藥資產(chǎn)，因此現(xiàn)階段和黃醫(yī)藥依然處于“償還估值”階段。