年齡相關(guān)黃斑變性是導(dǎo)致60歲以上人群視力損害和嚴重視力喪失的主要原因之一。2020年全球有1.96億AMD患者,預(yù)計到2040年將達到2.88億。
年齡相關(guān)黃斑變性(Age-Related Macular Degeneration,AMD)是導(dǎo)致60歲以上人群視力損害和嚴重視力喪失的主要原因之一。2020年全球有1.96億AMD患者,預(yù)計到2040年將達到2.88億。
當前,AMD的標準治療是注射抑制血 管 內(nèi) 皮 生 長 因 子(VEGF)藥物,全球共有5款單靶點抗VEGF藥物獲批上市:再生元的Aflibercept、諾華的Brolucizumab、羅氏/諾華的Ranibizumab、羅氏的Susvimo和康弘的Conbercept。
傳統(tǒng)單靶點抗VEGF藥物半衰期短,為實現(xiàn)治療效果,患者需要多次進行玻璃體腔注射(例如,Ranibizumab年給藥頻次12次,Aflibercept首年給藥頻次為7次),患者每1-2個月需要進行復(fù)查和注射,導(dǎo)致患者依從性較差,影響治療效果。因此,具有新靶點、長效作用的創(chuàng)新藥成為新的研發(fā)趨勢。
羅氏的Vabysmo 是同時靶向VEGF-A和血管生成素-2(Ang-2)的雙特異性抗體,用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)和糖尿病性黃斑水腫等眼部疾病。
VEGF-A和Ang-2通過破壞血管的穩(wěn)定性導(dǎo)致新的滲漏血管形成并增加炎癥,從而影響視力。Vabysmo能夠同時抑制這兩種信號通路,一方面抑制VEGF有效控制新生血管的形成;另一方面,通過抑制Ang-2信號通路以改善血管穩(wěn)定性減輕炎癥。從而,顯著降低AMD導(dǎo)致的視力喪失。
相較于傳統(tǒng)單靶點抗VEGF藥物,Vabysmo的注射頻次顯著減少,只需要4個月注射一次,顯著提升了患者治療的便捷程度。
憑借顯著降低給藥頻次的優(yōu)勢,Vabysmo在上市后迅速放量。2022年1月Vabysmo獲FDA批準上市,2023年銷售額即攀升至23.6億瑞士法郎(約196.9億元),2024年,Vabysmo繼續(xù)保持增長勢頭,上半年累計銷售達17.9億瑞士法郎(約148.6億元),較去年同期增長87%。
圖1 Vabysmo季度銷量情況(單位:億瑞士法郎)
資料來源:羅氏年報
近期,羅氏公布了Vabysmo治療糖尿病性黃斑水腫的四年隨訪試驗數(shù)據(jù),長期研究的探索性結(jié)果顯示,在四年結(jié)束時,約80%患者的治療間隔時間超過每12周一次。此外,在一個預(yù)先指定的探索性終點中,超過90%患者在四年后沒有出現(xiàn)糖尿病性黃斑水腫(即中央視網(wǎng)膜厚度CST小于325微米),同時治療間隔時間達到16周一次。
圖2 RHONE-X臨床試驗結(jié)果
資料來源:參考資料【2】
除了Vabysmo外,羅氏還在布局另一款VEGF/Ang-2雙特異性抗體Zifibancimig(RG6120)。Zifibancimig是基于羅氏DutaFab雙特異性抗體平臺所構(gòu)建的,DutaFab的可變區(qū)域CDR區(qū)(互補決定區(qū)域)被區(qū)分為兩組(L2,H1和H3為一組;L1,L3和H2為一組),并對其進行改造,使得兩組CDR區(qū)能夠同時結(jié)合兩個靶分子,以實現(xiàn)比傳統(tǒng)雙抗更小的分子量,進而延長半衰期,實現(xiàn)長效治療。
圖3 DutaFab原理
資料來源:參考資料【3】
Zifibancimig同時兼容PDS給藥系統(tǒng)(Port Delivery System),PDS給藥系統(tǒng)是一種新型給藥系統(tǒng),通過在眼內(nèi)植入可重復(fù)填充藥物的裝置,實現(xiàn)一段時間內(nèi)持續(xù)遞送特定的藥物,PDS系統(tǒng)的主要優(yōu)勢在于給藥便捷、給藥周期長,Zifibancimig的給藥間隔時間有望超過6個月。目前,Zifibancimig治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的I/II期臨床正在進行中,相關(guān)數(shù)據(jù)有望在2026年讀出。
圖4 Zifibancimig結(jié)合PDS給藥系統(tǒng),延長給藥周期
資料來源:參考資料【2】
此前,羅氏用于治療AMD的雷珠單抗植入劑同樣是基于PDS給藥系統(tǒng),一年僅需植入兩次,大大提高了患者的用藥便捷性。93%的患者表示,相較于玻璃體腔注射,更傾向于PDS給藥,目前正在進行Susvimo治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的III期臨床試驗,給藥間隔有望延長至9個月。
資料來源:參考資料【2】
除了羅氏的Vabysmo,多款VEGF與其他信號通路的雙靶向藥物正處于臨床研究階段,其中信達生物的VEGF/補體雙抗IBI302(用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性)和榮昌生物的VEGF/FGF雙抗RC28(用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫等)進展領(lǐng)先,已進入臨床III期研究階段。
表1 雙靶向在研藥物情況
資料來源:藥渡數(shù)據(jù)、作者整理
IBI302是眼用抗VEGF/補體的雙特異性融合蛋白,能夠同時抑制新生血管和血管滲漏,同時起到抑制炎癥、組織損傷和纖維化,保護視網(wǎng)膜色素上皮的作用。II期臨床試驗結(jié)果顯示,相較阿柏西普(每8周給藥一次),IBI302展現(xiàn)出長間隔給藥(3個月及以上)下帶來穩(wěn)定的視力獲益和解剖學(xué)療效改善,并觀察到對黃斑萎縮的潛在改善作用;IBI302 8mg有潛力將給藥間隔延長至3-4個月。
圖5 IBI302 II期臨床試驗結(jié)果
資料來源:參考資料【4】
基于明確的獲益特征,信達生物加速臨床III期開發(fā),IBI302高濃度(8mg)臨床III期于2023年下半年啟動,探索在更長給藥間隔下(12/16周以上)療效持久性和黃斑萎縮改善上的潛力。
榮昌生物的RC28是VEGF受體、FGF受體與人 免 疫 球 蛋 白Fc段基因重組的融合蛋白。VEGF和FGF 在激活受體后會導(dǎo)致新生血管生成并影響血管通透性,而RC28能競爭性抑制VEGF和FGF與它們的受體結(jié)合,從而阻止VEGF和FGF家族受體的激活、抑制內(nèi)皮細胞增殖和血管新生,最終達到治療效果。在結(jié)構(gòu)設(shè)計上,RC28由VEGF受體1、VEGF受體2和FGF受體1的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1融合而成,其中,IgG1片段可以幫助延長藥物在血清中的半衰期,因此可以在一定程度上減少給藥頻率。
根據(jù)RC28治療年齡相關(guān)黃斑變性的Ib臨床研究結(jié)果顯示,在第48周時,0.5mg/1mg/2mg治療組中,最 佳矯正視力(BCVA)較基線相比獲得改善;中央視網(wǎng)膜厚度(CST)顯著下降。
圖6 RC28 Ib臨床研究結(jié)果:BCVA改善
資料來源:參考資料【6】
圖7 RC28 Ib臨床研究結(jié)果: CST下降
資料來源:【參考資料6】
根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示,中國眼科藥物滲透率不到5%,美國市場的滲透率約為6%-7%,未來眼科市場的增長潛力非??捎^。雖然當前已有多款VEGF藥物獲批上市,但在實際臨床應(yīng)用中,仍存在療效差距、患者依從性較差等問題。未來,延長藥物療效,減少給藥頻次的創(chuàng)新藥有望獲得競爭優(yōu)勢。
參考資料
2.Roche ASRS 2024 Virtual IR Event https://assets.roche.com/f/176343/x/f26758efd4/20240723-ophthalmology-event.pdf
3.Roland Beckmann, Kristian Jensen, et al. DutaFabs are engineered therapeutic Fab fragments that can bind two targets simultaneously. NATURE COMMUNICATIONS. 2021 Jan 29;12(1):708
4.信達生物2023年度中期業(yè)績匯報-管線概覽
6.Yingyi Lu, Xiaobing Yu, et al. Safety and Efficacy of Multiple Escalating Doses of RC28?E for Neovascular Age?Related Macular Degeneration: A Phase 1b Trial. Ophthalmology and Therapy. 2024 Jul 20
7.《藥品領(lǐng)域新風(fēng)向:眼科抗VEGF藥物市場競爭格局解讀》,開云咨詢
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