原文作者：Jamie Munro & Helen Dowden

       中文翻譯：儲(chǔ)旻華

       盡管藥物開(kāi)發(fā)成功率低，且一些耗資巨大的晚期臨床遭遇失敗，神經(jīng)科學(xué)仍然是交易的活躍領(lǐng)域。過(guò)去十年間，隨著一系列眾所周知的退出和新進(jìn)入者的加入，該領(lǐng)域的挑戰(zhàn)已經(jīng)發(fā)生了改變。神經(jīng)疾病，特別是那些具有高社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的疾病，比如疼痛和阿爾茲海默癥，雖然疾病控制仍舊不盡如人意，但還是吸引了大多數(shù)投資神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的投資。最近，制藥公司和醫(yī)療器械公司的合作帶給了大家通過(guò)持續(xù)監(jiān)控和數(shù)字化生物標(biāo)志物更好地了解這些疾病的希望。其他技術(shù)盡管還處在早期階段，但也有潛力將生物療法應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因此能夠獲得較高的交易價(jià)。

       雖然在交易數(shù)量方面，沒(méi)有哪個(gè)領(lǐng)域可以與腫瘤相比（正如我們今年早些時(shí)候強(qiáng)調(diào)的那樣，見(jiàn)2018年3月的BioPharma Dealmakers B3–B6），但是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域是其最接近的競(jìng)爭(zhēng)者之一。過(guò)去十年里，神經(jīng)科學(xué)相關(guān)的授權(quán)許可交易的數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)。盡管2017年總交易價(jià)值有所下降，不過(guò)2018年有望成為創(chuàng)紀(jì)錄的一年，今年頭6個(gè)月有6筆交易的價(jià)值超過(guò)了10億美元（圖1a）。

       神經(jīng)科學(xué)的交易中絕大多數(shù)（約90%）都聚焦于一類特定的適應(yīng)癥（圖1b），這種情況能夠反映出研究和開(kāi)發(fā)的活躍度。最近幾年，針對(duì)多個(gè)適應(yīng)癥的在研項(xiàng)目是交易增加的主要驅(qū)動(dòng)因素。這在一定程度上歸因于早期階段資產(chǎn)交易的普遍變化，這類交易往往是基于靶點(diǎn)的，并且針對(duì)一個(gè)以上的適應(yīng)癥。2013至2017年間，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的交易中71%處在臨床II期，而2008至2012年這類交易的比例是66%。就具體的適應(yīng)癥而言，疼痛（包括偏頭痛）和阿爾茲海默癥的交易最多，這是可以理解的，因?yàn)檫@兩種疾病有著大量的患者，且需求未得到滿足。最近五年來(lái)，盡管相對(duì)來(lái)說(shuō)，罕見(jiàn)病如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，以及腦血管疾病和腦損傷等疾病的交易出現(xiàn)了更大幅度的增長(zhǎng)，但疼痛和阿爾茲海默癥相關(guān)的交易正在增加。此外，一些兒科**疾病，如自閉癥和雷特綜合征的交易活動(dòng)也有所增加。然而，雖然癲癇和**分裂癥這兩種疾病并沒(méi)有得到很好的控制，但相關(guān)的交易數(shù)量在這段時(shí)間里出現(xiàn)了明顯的下降（圖1b）。

       圖1丨神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域交易趨勢(shì)。2008-2017年，按數(shù)量和價(jià)值（a）以及適應(yīng)癥（b）的各類授權(quán)許可、合資和僅研究的神經(jīng)科學(xué)交易。2018年上半年的交易數(shù)量和價(jià)值也在（a）中予以顯示，（b）標(biāo)示了兩段時(shí)間里各類交易變化的百分比。分析包括了分類為“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”或“**疾病”授權(quán)學(xué)科、合資和研究交易，以及相關(guān)的交易價(jià)值。只涉及一個(gè)基本適應(yīng)癥的交易包括在（b）的分析中，10年里共有1,012筆交易。更多細(xì)節(jié)請(qǐng)參見(jiàn)方框1。

來(lái)源：Cortellis交易情報(bào)

       鑒于過(guò)去20年來(lái)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注的多個(gè)后期臨床失?。ㄌ貏e是腦卒中和阿爾茲海默癥方面）以及整體而言相對(duì)較低的開(kāi)發(fā)成功率， 一些大型制藥公司退出或降低了他們?cè)谠擃I(lǐng)域的投資，因此，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的大量交易似乎令人感到驚訝（圖2）。 強(qiáng)生公司是少數(shù)幾家在該領(lǐng)域保持長(zhǎng)期商業(yè)和研究業(yè)務(wù)的公司。羅氏和諾華在過(guò)去十年已經(jīng)建立了大量的神經(jīng)科學(xué)研發(fā)機(jī)構(gòu)，期望能將他們?cè)谀[瘤學(xué)上的成功應(yīng)用至該領(lǐng)域。此外，百健、武田和新進(jìn)入的艾爾建也在過(guò)去十年間在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行了大規(guī)模的投資。這表明，與很多大型制藥公司相比，他們有更高的風(fēng)險(xiǎn)承受能力，或者認(rèn)為自己是逆勢(shì)投資者。

       圖2丨具有核心神經(jīng)科學(xué)研發(fā)的主要制藥公司的變化。根據(jù)2018年與2008年在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的活動(dòng)的對(duì)比，將公司進(jìn)行分類。2008年惠氏是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的主要公司，2009年輝瑞收購(gòu)惠氏。

       神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的投資和交易價(jià)值

       風(fēng)險(xiǎn)投資（VC）融資和首次公開(kāi)募股（IPO）是考量對(duì)早期階段神經(jīng)科學(xué)興趣的另一個(gè)指標(biāo)。雖然此類投資容易受到更多的經(jīng)濟(jì)因素的影響，以至于在逐年查看時(shí)會(huì)出現(xiàn)不穩(wěn)定的情況，但是過(guò)去十年中，聚焦于神經(jīng)科學(xué)的VC投資和IPO的數(shù)量和價(jià)值都已經(jīng)在增加，2017年，神經(jīng)科學(xué)是僅次于腫瘤的第二大投資熱點(diǎn)（圖3）。

       圖3丨2017年不同治療領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)投資和IPO融資（FOPO：二次發(fā)售；IPO：首次公開(kāi)募股）來(lái)源：BioWorld—BioPharma Financings Reports 2017

       對(duì)交易價(jià)值進(jìn)行回顧后發(fā)現(xiàn)，自2013年至今已有14筆交易預(yù)期價(jià)值達(dá)到10億美元或以上。所有這些交易都與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，特別是疼痛和阿爾茲海默癥。這些大額交易中50%專注于早期資產(chǎn)（表1）。大多數(shù)這些交易是涉及生物藥，特別是反義寡核苷酸或抗體，以及相關(guān)的藥物傳遞技術(shù)。

       表1丨2013至2018年交易價(jià)值>10億美元的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的授權(quán)許可、合資和研究

       ATV，抗體運(yùn)輸載體; BBB，血腦屏障; CGRP，降鈣素基因相關(guān)肽; hATTR，遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。 a2013年至2018年上半年，共披露了163項(xiàng)授權(quán)許可、合資和研究交易。 來(lái)源：Cortellis 交易情報(bào)

       百健是其中4筆交易額超過(guò)10億美元的交易的獲許可方，該公司也是2013至2017年的5年中進(jìn)行神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域交易最多的公司之一（圖4）。這家公司自稱為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域潛力的信徒。百健公司是目前多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者，擁有一系列獲得批準(zhǔn)的產(chǎn)品，包括β-干擾素和單抗，如Tysabri (natalizumab) ，并于2016年獲得了首個(gè)脊髓性肌萎縮癥藥物 Spinraza (nusinersen)的批準(zhǔn)。盡管聚焦于淀粉樣蛋白的阿爾茲海默癥藥物研發(fā)遭遇了一個(gè)又一個(gè)的失敗，百健仍然致力于研發(fā)該疾病的藥物。其主要候選藥物aducanumab（一種抗淀粉樣蛋白抗體）正處在3期臨床階段，早期階段的小型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這個(gè)候選藥物能夠改善認(rèn)知能力，研究人員期望它能在其他藥物失敗的地方獲得成功。2007年百健以3.8億美元首付款、潛在的里程金付款以及未來(lái)基于凈銷售額的提成從Neurimmune Therapeutics獲得了這個(gè)當(dāng)時(shí)還處在發(fā)現(xiàn)階段的藥物。此后，百健重新就協(xié)議條款進(jìn)行協(xié)商，減少了權(quán)益使用費(fèi)。

       圖4丨2013至2017年按交易額計(jì)算的神經(jīng)科學(xué)合作項(xiàng)目。

       通過(guò)2014年與衛(wèi)材公司的合作，百健獲得了衛(wèi)材兩個(gè)在研藥物，擴(kuò)大了其阿爾茲海默癥的藥物管線，衛(wèi)材則獲得了所需的資金和百健在研產(chǎn)品的選擇權(quán)。2017年10月這筆交易的條款進(jìn)行了修訂，將百健的aducanumab，并取消了針對(duì)衛(wèi)材阿爾茲海默癥藥物的里程金付款。2017年，百健再一次在阿爾茲海默癥上下賭注，從百時(shí)美施貴寶引入了一個(gè)1期階段的抗tau抗體，并為此支付了3億美元的首付款，預(yù)計(jì)總交易額將超過(guò)12億美元。

       百健也試圖在腦卒中上布局，這是另一個(gè)在過(guò)去幾年內(nèi)出現(xiàn)過(guò)晚期臨床失敗的適應(yīng)癥。2018年9月，百健的格列本脲靜脈注射劑用于缺血性卒中的3期臨床招募了首位受試者。這個(gè)藥物是該公司2017年5月以1.2億美元從Remedy制藥收購(gòu)的。

       2013年，百健和Ionis制藥達(dá)成協(xié)議，這筆交易聚焦于用于各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的反義寡核苷酸。該交易促成了Spinraza的批準(zhǔn)，這個(gè)藥物2017年的銷售額為8.83億美元。2018年4月百健拓展了與Ionis的協(xié)議，并為此支付了10億美元現(xiàn)金，包括6.25億美元的股權(quán)和3.75億美元的首付款。

       百健并不是唯一一家大力投資阿爾茲海默癥藥物的公司；艾爾建和武田近年來(lái)也分別在該適應(yīng)癥進(jìn)行了大額的交易（表1）。艾爾建（前身為阿特維斯）是一個(gè)相對(duì)較新的神經(jīng)科學(xué)市場(chǎng)的進(jìn)入者，該公司通過(guò)外部交易積累了已上市產(chǎn)品線和在研產(chǎn)品管線，以拓展其原有的局限于保妥適的產(chǎn)品線。除了授權(quán)許可以外，該公司還進(jìn)行了幾項(xiàng)重要的公司收購(gòu)，旨在獲得3期階段的產(chǎn)品。rapastinel是通過(guò)收購(gòu)Naurex獲得的一個(gè)N-甲基-D-天冬氨酸調(diào)節(jié)劑，正計(jì)劃開(kāi)展用于抑郁癥的晚期臨床研究。然而，2016年收購(gòu)Chase制藥獲得的CPC-201（已獲批的阿爾茲海默癥藥物多奈哌齊和索非那新的復(fù)方）至今還未開(kāi)始原計(jì)劃于2017年開(kāi)始的3期注冊(cè)研究，而且這個(gè)藥在艾爾建最新的在研管線亮點(diǎn)中也沒(méi)有提及。

       神經(jīng)科學(xué)并購(gòu)的活躍度

       2013至2017年間，大規(guī)模的神經(jīng)科學(xué)并購(gòu)交易（超過(guò)10億美元）相對(duì)較少（表2），當(dāng)缺乏上市產(chǎn)品時(shí)這類交易總不是那么積極。比如，2015年Valeant以10億美元收購(gòu)Sprout制藥，獲得了女性性欲藥物Addyi (flibanserin)的權(quán)益，但是兩年后，Valeant就將公司退回原始股東，只保留藥物銷售額6%的許可使用費(fèi)。

       表4丨近期交易額超過(guò)10億美元的神經(jīng)科學(xué)并購(gòu)交易

       從2013年至2018年上半年末公開(kāi)交易額的交易中選擇了44筆并購(gòu)交易。ADHD，注意力缺陷多動(dòng)障礙; D，發(fā)現(xiàn)階段; P，臨床階段; R，注冊(cè)階段；L，已上市；mGluR4，代謝型谷氨酸受體4; NMDA，N-甲基-D-天冬氨酸; PBA，假性延髓情緒。 a反向合并。 來(lái)源：Cortellis交易情報(bào)。

       與這一趨勢(shì)不合拍的是，2018年上半年已經(jīng)發(fā)生了2起非常大型的神經(jīng)科學(xué)相關(guān)的并購(gòu)交易。今年4月，諾華宣布以87億美元收購(gòu)AveXis，AveXis的主要資產(chǎn)是用于脊髓性肌萎縮治療的基因療法，該產(chǎn)品最終將是百健Spinraza的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品。

       然而，與武田620億美元收購(gòu)夏爾的交易相比，這筆交易根本算不了什么。夏爾擁有強(qiáng)大的神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)品線。2017年夏爾的神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)品銷售額達(dá)到27億美元（占該公司總銷售額的18%），這幾乎全部來(lái)自于注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）藥物。夏爾目前的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域臨床階段在研管線只有兩個(gè)候選藥物：3期階段的SHP615，治療驚厥性癲癇發(fā)作；以及1個(gè)1期階段的候選藥物，正在研究是否有用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的潛力。

       武田的主要神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)品是抗抑郁癥藥物Trintellix (vortioxetine)，該藥僅在美國(guó)銷售，2017財(cái)年的銷售額為4.35億美元。武田希望進(jìn)一步拓展神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的想法不僅通過(guò)收購(gòu)夏爾來(lái)證實(shí)，而且該公司一年前已經(jīng)宣布與Wave Life Sciences達(dá)成22億美元的合作，共同研發(fā)反義寡核苷酸，用于治療基因問(wèn)題引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ū?）。

       神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的下一步是什么？

       總之，神經(jīng)科學(xué)仍然是藥物交易的一個(gè)主要領(lǐng)域。阿爾茲海默癥繼續(xù)吸引著大量的投資，特別是新的生物療法，比如抗體藥物傳遞系統(tǒng)和反義寡核苷酸。改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茲海默癥、帕金森氏癥和亨廷頓病的診斷的小規(guī)模合作正在出現(xiàn)，包括提供實(shí)時(shí)連續(xù)監(jiān)控疾病進(jìn)展的可穿戴設(shè)備。

       雖然**疾病的交易沒(méi)有達(dá)到神經(jīng)系統(tǒng)疾病相同的水平，但是仍有一些合作旨在改善對(duì)這類疾病的了解和最終管理，例如2018年武田和Mindstrong Health之間就多個(gè)**疾病數(shù)字化生物標(biāo)志物識(shí)別開(kāi)展的交易。得益于罕見(jiàn)病的發(fā)展，神經(jīng)科學(xué)的交易額也獲得了提升。諾華以87億美元收購(gòu)AveXis，獲得了后者一個(gè)處在晚期階段的脊髓性肌萎縮在研藥物。脊髓性肌萎縮是一種罕見(jiàn)病，患者僅為新生兒的1/6,000。毫無(wú)疑問(wèn)，諸如阿爾茲海默癥和疼痛等疾病所帶來(lái)的巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將繼續(xù)推動(dòng)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域未來(lái)多年的投資。