作為史上最成功的PD-(L)1抑制劑，Keytruda并沒有從上市初就展現(xiàn)出如今摧枯拉朽的號召力，曾一度被Opdivo甩在身后，爾后憑借一個個臨床效果成功逆襲，成為了如今叱咤一時的“神藥”。
治好了美國前總統(tǒng)卡特的黑素瘤，在腫瘤界暫露頭角；從16年10月獲批PD-L1陽性（TPS≥50%）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線用藥，到18年10月不需要考慮PD-L1表達(dá)水平一線全面覆蓋NSCLC，在肺癌領(lǐng)域獨領(lǐng)風(fēng)騷；獲批MSI-H/dMMR亞型（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）實體瘤，成為首個基于“生物標(biāo)志物”獲批的“廣譜”抗癌藥；總共拿下16個適應(yīng)癥，獨步千藥，無出其右……
2018年7月20日，藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)Keytruda在中國上市，用于黑色素瘤的治療；同年9月19日，Keytruda正式公布其價格：零售價為17918元/100mg，僅為美國的54%，也是全球的價格。何時獲批肺癌的適應(yīng)癥、納入醫(yī)保目錄也成為了行業(yè)最津津樂道的問題。
市場表現(xiàn)上，K藥也不負(fù)眾望，從15年5.66億美元的年銷售額，一路高歌猛進(jìn)，近幾年都保持172%左右的增長幅度，18年第二季度成功對O藥進(jìn)行反超，預(yù)計18年年底可以達(dá)到70億美元的成績。據(jù)著名的投資機(jī)構(gòu)EvaluatePharma分析，2024年K藥將成為最暢銷的腫瘤藥物，年銷售額達(dá)到126.8億美元。
羅馬不是一日建成的，K藥的逆襲之路同樣是荊棘坎坷不斷。而一個藥物的命運往往和其臨床試驗效果聯(lián)系緊密?，F(xiàn)在就讓我們回顧K藥那些重要的臨床試驗，或許在這些試驗數(shù)據(jù)的背后，你可以領(lǐng)略到未來腫瘤一哥的風(fēng)采。
一、黑色素瘤（鋒芒初現(xiàn)）
K藥被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的二線用藥，臨床試驗：KEYNOTE-002。
彼時，BMS早已憑借伊匹單抗（CTLA-4單抗）在美國獲批上市用于黑色瘤的治療，正式宣告了免疫時代的到來，旗下的Opdivo在那兩年成為了腫瘤界的一匹黑馬，在多個腫瘤類型都變現(xiàn)出驚艷的成績。
而默沙東公司在目睹了BMS公司O藥的臨床效果后，做出了一個前無古人的玩法：把Keytruda推向臨床試驗，直接跨過了臨床II、III期臨床試驗，將I期臨床的幾十個受試者擴(kuò)大到一千多例。最后憑借KEYNOTE-002在黑素瘤試驗的成功，成功搶先O藥在美國上市（O藥14年7月現(xiàn)在日本上市），被FDA批準(zhǔn)為黑色素的二線用藥。
2015年12月18，K藥依靠與伊匹單抗頭對頭臨床試驗的成功，獲批黑色素一線用藥，臨床試驗：KEYNOTE-006。
今年7月，K月成功在中國上市，同樣是黑色素瘤的適應(yīng)癥，這對于國內(nèi)黑色素的治療無疑是顛覆性的改變。當(dāng)然，黑色瘤只是K藥里面較小的一個適應(yīng)癥，國內(nèi)患者受眾較少，而最讓人翹首以盼莫過于第一高發(fā)類型腫瘤-肺癌。
二、非小細(xì)胞肺癌（時來天地皆同力）
肺癌作為死亡率和發(fā)生率的腫瘤類型，成為了腫瘤免疫的兵家之地。而一線用藥的批準(zhǔn)就像電影界的奧斯卡金獎，暗潮涌動，充滿著刀光劍影，上演著無數(shù)失敗和傳奇。
由于更早進(jìn)入腫瘤市場，O藥在臨床獲批過程一直都壓制住了K藥。O藥在2015年3月就拿下了NSCLC二線的用藥，領(lǐng)先了K藥半年之久。所以，在當(dāng)時看來PD-1單抗進(jìn)軍NSCLC一線用藥也毫無懸念，勝利的天平已經(jīng)有所傾斜。
不過，戲劇性的一幕發(fā)生了，O藥的大規(guī)模三期臨床試驗方案checkmate-026結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比并沒有明顯的優(yōu)勢。最后股市動蕩，BMS公司當(dāng)日股價暴跌，短短幾天時間跌幅高達(dá)20%。
而K藥成功抓住了這次機(jī)會，開始了自己逆襲的第一步：和O藥冒進(jìn)選取的是PD-L1（TPS＞5%）陽性的NSCLC患者不一樣，K藥維穩(wěn)，K藥選取的患者的群體的是PD-L1（TPS＞50%）強陽性的NSCLC患者，最終憑借三期臨床試驗keynote-024，率先拿下了NSCLC的一線用藥。
PD-1抗體組明顯好于化療組，而且從生存曲線上看，差距越拉越大，患者長期受益。而且，PD-1抗體組副作用發(fā)生率降低一半（3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別是26.6%和53.3%），對化療取得了碾壓式的優(yōu)勢。
當(dāng)然默沙東公司的野心也不局限于PD-L1強陽性的患者（大約占非小細(xì)胞肺癌25%-30%左右），開展了一系列臨床試驗，以此來驗證PD-L1＞1%的患者是否可以從中獲益。根據(jù)NSCLC病理特征分成了鱗癌和非鱗癌兩塊。
2017年5月10日，K藥聯(lián)合培美曲塞+卡鉑，被FDA用于非鱗狀NSCLC一線用藥，不用考慮考慮PD-L1表達(dá)水平。臨床試驗：KEYNOTE-189。
在沒有區(qū)分PD-L1表達(dá)情況下，K藥聯(lián)合化療，無論在無進(jìn)展生存期、總體生存期或者是緩解率都取得了明顯的臨床優(yōu)勢。
在進(jìn)一步考察各PD-L1表達(dá)人群的獲益情況，默沙東將非鱗癌NSCLC分成三塊：TPS≥50%、TPS 1-49%、TPS＜1%。無論是強陽性TPS≥50%的患者，還是低陽性的患者，都能明顯從中獲益。
對于NSCLC最后一個適應(yīng)癥：鱗癌，K藥同樣用完美的臨床表現(xiàn)征服了所有人，也成為了2018年ASCO會議最引人矚目的焦點。
2018年10月30日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC（鱗狀），不需要考慮PD-L1表達(dá)水平，臨床試驗：KEYNOTE-407。這也宣告了K藥完成了NSCLC一線人群的全面覆蓋，成為了肺癌領(lǐng)域當(dāng)之無愧的巨無霸藥物。
雖然今年ASCO會議上O藥和羅氏PD-L1單抗在NSCLC臨床試驗取得了不錯的結(jié)果，有望在2019年進(jìn)入一線NSCLC部分市場，不過這對于已經(jīng)在肺癌領(lǐng)域功成名就的K藥來說沖擊并不會太大。
三、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高M(jìn)SI-H腫瘤（廣譜抗癌）
2017年05月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥用于MSI-H（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）腫瘤的治療。
以前抗癌藥的上市，往往是按照來源指明腫瘤類型，比如用于治療“肺癌”、“乳腺癌”、“肝癌”等等。而這一次，K藥的獲批取決于腫瘤的基因突變類型（也叫生物標(biāo)記物），成為了大家口中真正的“廣譜抗癌藥”，在腫瘤治療中具有劃時代的意義。
結(jié) 語：
作為腫瘤免疫療法的代表，PD-(L)1單抗的臨床治療在多個腫瘤適應(yīng)癥已經(jīng)表現(xiàn)出巨大的臨床優(yōu)勢：一旦奏效，能夠極大延長患者的生存周期，有望達(dá)到長期不復(fù)發(fā)患者治愈的地步。以PD-(L)1單抗為基石的聯(lián)合用藥將成為了未來腫瘤治療的主方向，這也導(dǎo)致了PD-(L)1單抗在臨床和市場的迅猛發(fā)展，PD-(L)1單抗的王者之戰(zhàn)一觸即發(fā)。
而大規(guī)模臨床試驗無疑是檢驗其成色的“驗金石”，K藥在落后于O藥之際，通過其在非小細(xì)胞肺癌三個重要臨床試驗（KEYNOTE-024、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407）的獲批，完成了其在NSCLC的全面，奠定了其在肺癌的霸主地位，同時通過MSI-H腫瘤多個臨床試驗的成功，成為了名副其實的廣譜抗癌神藥……扭轉(zhuǎn)了之前落后的不利局勢，向著最暢銷的腫瘤藥物進(jìn)軍。
今年，K藥在中國獲批上市用于黑色瘤的治療，NSCLC適應(yīng)癥的申報也處于加速審批中，O藥也成功在中國上市用于NSCLC的治療。如此看來國內(nèi)肺癌領(lǐng)域的O、K之戰(zhàn)又將再次上演，未來就讓我們拭目以待吧！
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