結(jié)直腸癌是臨床最常見的消化道惡性腫瘤之一，既往的臨床治療以化療為主，隨著對癌癥分子生物學(xué)發(fā)病機制及靶向藥物研究的不斷深入，分子靶向藥物已成為結(jié)直腸癌個體化治療和綜合治療的重要選擇，顯著延長患者的無進展生存（PFS）和總生存（OS）。有幸邀請到遼寧省腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科的張敬東教授和中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的曲秀娟教授就結(jié)直腸癌靶向與免疫治療進展做一專訪。
晚期結(jié)直腸癌靶向治療新進展
近年來，由于靶向藥物的應(yīng)用以及MDT診療策略的推廣，晚期結(jié)直腸癌患者的生存時間顯著延長。結(jié)直腸癌領(lǐng)域的靶向藥物如抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗（西妥昔單抗）和抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單抗（貝伐珠單抗），為患者帶來顯著的生存獲益，且已被納入醫(yī)保，成為晚期結(jié)直腸癌的標準用藥。而瑞戈非尼和呋喹替尼等多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物則終結(jié)了既往三線治療一藥難求的時代，給患者帶了新希望。微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）患者約占結(jié)直腸癌患者的5%左右，研究證實，這部分患者可以從免疫治療中獲益。目前，免疫治療也已被批準為MSI-H的腸癌的標準治療。此外，針對少見靶點的抗人類表皮生長因子受體2（HER2）藥物，也在結(jié)直腸癌治療中取得了不錯的成績，成為晚期結(jié)直腸癌靶向治療的一個新選擇。
40%左右的結(jié)直腸癌患者存在KRAS突變，但一直未找到針對KRAS通路的有效抑制劑。2016年，兩項KRAS G12C抑制劑的相關(guān)研究分別發(fā)表在Cancer Discovery和Science雜志上，研究者通過實驗發(fā)現(xiàn)并證明了一種只特異性針對KRAS G12C突變體功能的抑制劑。今年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布了KRAS G12C抑制劑的Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)，在18例可評估的結(jié)直腸癌患者中，13例疾病穩(wěn)定。KRAS G12C突變占結(jié)直腸癌患者的4%左右，對于這部分患者我們終于找到了一個新的靶向治療藥物。
免疫聯(lián)合抗血管治療：對癥下藥，聯(lián)合應(yīng)用
由于MSI-H在腸癌中的發(fā)生率很低，只占5%左右，如何使其余的95%左右的微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型患者也能從免疫治療中獲益，是臨床專家們一直在努力解決的問題。MSS型腸癌可分為炎性的熱腫瘤、相對冷腫瘤和絕對冷腫瘤。對于相對冷腫瘤，免疫治療效果不良的機制之一是免疫細胞被阻擋在腫瘤組織之外，不能進入腫瘤內(nèi)部，也就無法發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。因此，如何使免疫細胞突破屏障進入到腫瘤內(nèi)部是解決問題的關(guān)鍵。目前的一個理論假說是利用抗血管生成藥物打破屏障，使免疫細胞進入到腫瘤內(nèi)部，達到協(xié)同增效的作用。近年來的數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示，多靶點抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，在肝癌和腎癌中均獲得了較好的結(jié)果；今年ASCO報道的REGONIVO研究，以瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期胃癌和結(jié)直腸癌，客觀緩解率達40%，在MSS型腸癌中的有效率也可達到33%。這是基于機制對癥下藥的聯(lián)合應(yīng)用策略，打破了三線以上治療有效率低、PFS短的瓶頸，為這類預(yù)后很差的患者帶來一線生機。目前的聯(lián)合數(shù)據(jù)多來自Ⅰ期臨床研究，尚未經(jīng)Ⅲ期臨床研究驗證，并未納入指南，不作為常規(guī)治療。但對于高選擇的患者且充分知情的情況下，試驗性的聯(lián)合治療未嘗不是一種選擇。
抗血管生成藥物通常會使腫瘤內(nèi)部發(fā)生壞死，釋放抗原并激活淋巴細胞，周邊殘留的腫瘤細胞可與淋巴細胞接觸，免疫治療可發(fā)揮殺傷作用，因此，免疫治療與靶向治療的聯(lián)合是值得探索的方向。此外，在結(jié)直腸癌的治療方式上也有探索，例如MSI-H患者的新輔助治療中，免疫治療能夠使術(shù)后病理完全緩解率（pCR）明顯提高，多靶點的抗血管生成藥物可改善腫瘤微環(huán)境，有望改善免疫治療的效果，在肝癌、胃癌、頭頸部腫瘤已經(jīng)開展了相關(guān)研究并取得了較好的療效，且不良反應(yīng)譜并不重疊，耐受性較好。因此，免疫聯(lián)合抗血管藥物可提高免疫治療療效，而且是1 1大于2的效果。未來的抗血管生成藥物，無論是單克隆抗體或還是小分子TKI均可能與免疫聯(lián)合，這是趨勢，甚至有望成為標準治療。
安羅替尼：頭角嶄露，再顯生機
腸癌單純一線化療的有效率在55%左右，二線可能僅為4%～15%，三線有效率更低，因此我們考慮在化療基礎(chǔ)上加靶向藥。在結(jié)直腸癌一線治療中，可應(yīng)用化療聯(lián)合抗EGFR單抗西妥昔單抗和抗VEGF單抗貝伐珠單抗等靶向藥物，貝伐珠單抗也可以二線或跨線使用。在三線治療中除瑞戈非尼和TAS-102外，呋喹替尼也被列入指南推薦，為晚期結(jié)直腸癌的后線治療增添了新的選擇；此外，國產(chǎn)的安羅替尼也正在進行三線及以上結(jié)直腸癌的臨床研究，其小樣本Ⅱ期研究已取得了良好的療效，結(jié)果顯示，安羅替尼單藥治療晚期三線及以上晚期結(jié)直腸癌的中位PFS為5.6個月左右，中位OS時間達到9.3個月左右，該數(shù)據(jù)與既往的呋喹替尼、瑞戈非尼的數(shù)據(jù)基本相當(dāng)，我們非常期待它的Ⅲ期試驗結(jié)果。目前抗血管生成藥物主要用于后線，未來也可嘗試將其與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，并向前線推進，比如聯(lián)合化療或免疫治療，以期進一步的提高其療效。
張敬東教授：抗血管生成藥物在食管癌治療中的優(yōu)勢已現(xiàn)。由于大多數(shù)食管癌發(fā)現(xiàn)時已為中晚期，手術(shù)、放化療的效果不容樂觀，晚期食管癌的生存期僅在11個月左右；化療效果有限且三線治療藥物匱乏，我們一直期待安羅替尼這類具有可及性藥物的出現(xiàn)，能夠為臨床治療和患者帶來新選擇。需注意的是，食管壁較薄，食管癌本身可引起組織的壞死，在腫塊退縮時易引起出血、穿孔等情況，因此安羅替尼在使用過程中，需要注意食管出血、食管瘺等情況的發(fā)生?；谂R床經(jīng)驗提醒以下幾點：第一，原發(fā)灶手術(shù)后，間隔至少4周使用抗血管生成藥物，這種情況下安全性較好；第二，盡早使用，尤其是腫瘤控制較好的情況下；第三，需要篩選合適的患者。剛剛結(jié)束的中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南會上，安羅替尼基于ALTER-1102研究的可喜結(jié)果，作為Ⅱ級推薦列入了首版食管癌指南，使醫(yī)生臨床用藥時有指南可依，于患者而言，增添了療效較好藥物的新選擇，帶來了新希望。
目前一二線治療無疑已經(jīng)顯著延長晚期腸癌患者的生存，三線治療也終于有了突破，其中多靶點抗血管藥物，如瑞戈非尼和呋喹替尼已在我國獲批上市，同類藥物安羅替尼也已完成小樣本的Ⅱ期研究，且總體的PFS和OS較好，為晚期患者后線治療帶來生存獲益。更讓人鼓舞的是，多靶點抗血管藥物聯(lián)合程序性死亡受體1（PD-1）單抗進一步突破了后線治療有效率低的瓶頸。我們期待多靶點抗血管藥物在其他聯(lián)合用藥和更前線治療中的也能有突出表現(xiàn)。
此外，隨著結(jié)直腸癌患者的后線治療越來越多樣化，治療中的排兵布陣更凸顯其重要性，優(yōu)勢人群的篩選，各線別用藥的合理布局，以及不良反應(yīng)的把控等都是我們應(yīng)該時刻注意解決的問題，只有這樣，才會給晚期腸癌患者帶來的獲益。
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