近日，信達(dá)JAK抑制劑Itacitinib和PI3K抑制劑Parsaclisib同時(shí)申報(bào)臨床。
（資料來(lái)源：CDE）
與Incyte達(dá)成合作
信達(dá)與Incyte達(dá)成戰(zhàn)略合作和獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)Pemigatinib（FGFR1/2/3抑制劑）、Itacitinib（JAK1抑制劑）及Parsaclisib（PI3Kδ抑制劑）的單藥或聯(lián)合治療在中國(guó)內(nèi)地及港澳臺(tái)的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化。
根據(jù)合作協(xié)議規(guī)定，信達(dá)將先支付Incyte 4000萬(wàn)美元的首付款，預(yù)計(jì)2019年信達(dá)生物在中國(guó)首次遞交新藥申請(qǐng)后還將支付2000萬(wàn)美元作為第二筆現(xiàn)金付款給Incyte。此外，Incyte將有資格獲得高達(dá)1.29億美元的潛在開(kāi)發(fā)里程碑付款，以及高達(dá)2.025億美元的潛在商業(yè)里程碑付款。此次合作進(jìn)一步的財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)未披露。
JAK抑制劑Itacitinib進(jìn)入Ⅲ期
Itacitinib（INCB39110）是新型、高效、選擇性抑制JAK1信號(hào)通路的小分子抑制劑，目前正處于兩項(xiàng)III期臨床研究中目前正處于GRAVITAS-301和GRAVITAS-309兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中。
GRAVITAS-301是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究，正在評(píng)估Itacitinib或安慰劑與皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物聯(lián)用一線治療新診斷的急性移植物抗宿主病患者的療效和安全性，該研究預(yù)計(jì)在今年底前公布數(shù)據(jù)。
GRAVITAS-309是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究，于今年1月啟動(dòng)，正在評(píng)估Itacitinb或安慰劑與皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物聯(lián)用一線治療新診斷的慢性移植物抗宿主病患者。此外，評(píng)估Itacitinib與Osimertinib組合二線治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的I/II期研究已經(jīng)完成，目前尚無(wú)計(jì)劃對(duì)該組合開(kāi)展額外的臨床評(píng)估。
JAK激酶是一類(lèi)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，該激酶家族有4個(gè)成員：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。JAK激酶介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，如白介素(IL)類(lèi)、干擾素(IFN)等，而且不同受體可激活不同亞型的JAK激酶，從而表現(xiàn)差異化的生物學(xué)功能。
目前，全球共有3款JAK抑制劑獲批上市。2011年，首個(gè)由美國(guó)Incyte公司開(kāi)發(fā)的JAK抑制劑魯索利替尼（Ruxolitinib）在美國(guó)批準(zhǔn)上市，是第一款專(zhuān)門(mén)用于治療骨髓纖維化的藥物。2012年，隨著托法替布（Tofacitinib）被FDA批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）后，2017年，由Incyte和Eli Lilly合作開(kāi)發(fā)的Baricitinib首先在歐洲獲得上市許可，但其在FDA的上市申請(qǐng)?jiān)獾骄芙^；在完善相關(guān)臨床試驗(yàn)后，2018年1月Baricitinib最終獲得了FDA的許可，可謂一波三折。
（資料來(lái)源：FDA）
目前，國(guó)內(nèi)僅托法替布一個(gè)JAK抑制劑于2017年3月獲批進(jìn)口，之后輝瑞又于2018年2月新申報(bào)口服液和新適應(yīng)癥。
目前國(guó)內(nèi)企業(yè)也在積極布局JAK的創(chuàng)新藥，但國(guó)內(nèi)在該靶點(diǎn)創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)起步較晚，其中且進(jìn)展最快的為恒瑞的JAK1抑制劑新藥SHR0302，RA適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)已進(jìn)入臨床II期階段。海正藥業(yè)的DTRMHS-07膠囊以及四川科倫KL130008膠囊也均進(jìn)入I期臨床階段。
在仿制藥研發(fā)方面，用于RA治療的托法替布也是國(guó)內(nèi)企業(yè)爭(zhēng)相搶仿的對(duì)象。據(jù)火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)已有超過(guò)30家藥企申報(bào)了托法替布的仿制藥，其中原料藥最早獲批臨床的是江蘇奧賽藥業(yè)、制劑產(chǎn)品最早獲批的是正大天晴。托法替布中國(guó)的化合物專(zhuān)利于2020年到期，但正大天晴對(duì)其提交了無(wú)效宣告請(qǐng)求，并2018年3月被宣告全部無(wú)效
PI3K抑制劑Parsaclisib進(jìn)入Ⅱ期
Parsaclisib是針對(duì)PI3Kδ的新型口服抑制劑，抑制PI3Kδ在惡性B細(xì)胞淋巴瘤的生長(zhǎng)、存活中起到重要作用。Parsaclisib在臨床前研究中展現(xiàn)出的高選擇性和有效性的數(shù)據(jù)使其有潛力為淋巴瘤及其它惡性血液腫瘤患者提供臨床獲益。同時(shí)，先期數(shù)據(jù)支持PI3Kδ也是腫瘤微環(huán)境里一個(gè)重要的靶點(diǎn)。
CITADEL 系列的II期臨床研究中探索了Parsalisib針對(duì)非霍奇金淋巴瘤，包括濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的療效和安全性。此外，Parsalisib在骨髓纖維變性、局部晚期或轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤以及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤里均開(kāi)展了相應(yīng)的I期和II期臨床研究。
PI3K全稱為Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。在多種癌癥中，PI3K/AKT/mTOR通路是過(guò)度活化的，具有持續(xù)活性的Akt可以促進(jìn)未經(jīng)調(diào)控的細(xì)胞增殖，因此減少了腫瘤細(xì)胞的凋亡并促進(jìn)增殖。
目前全球已上市PI3K抑制劑共3個(gè)，均用于淋巴瘤的治療。
（根據(jù)公開(kāi)資料整理，*石藥于2018年9月與Verastem簽署許可協(xié)議，獲得中國(guó)（包括港澳臺(tái)）開(kāi)發(fā)及商業(yè)化Duvelisib的獨(dú)家特許權(quán)、市場(chǎng)推廣權(quán)及產(chǎn)品批件?？偨灰最~高達(dá)1.75億美元，包括一次性預(yù)付款1500萬(wàn)美元。）
目前，國(guó)內(nèi)共有11家藥企進(jìn)行PI3K抑制劑的研發(fā)，最快進(jìn)度在臨床Ⅰ期。
國(guó)內(nèi)PI3K抑制劑研發(fā)一覽
（根據(jù)公開(kāi)資料整理，截至?xí)r間2019.8.19，若有不全處歡迎補(bǔ)充）
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長(zhǎng)解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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