強(qiáng)生是全球最大的醫(yī)藥公司之一，近日發(fā)布了2019年第三季度業(yè)績(jī)報(bào)告，銷售額達(dá)207.29億美元，其中制藥業(yè)務(wù)銷售額達(dá)108.77億美元，免疫學(xué)和腫瘤學(xué)增長(zhǎng)迅速。強(qiáng)生制藥業(yè)務(wù)快速增長(zhǎng)的背后是豐富的管線儲(chǔ)備，尤其是免疫學(xué)和腫瘤學(xué)方面，有多個(gè)潛在年銷售額數(shù)十億美元級(jí)別的重磅管線藥物，同時(shí)強(qiáng)生在流感、抑郁癥等鮮有新藥出現(xiàn)的領(lǐng)域也有一些突破。

       本文就結(jié)合治療效果、創(chuàng)新性以及市場(chǎng)價(jià)值等情況盤(pán)點(diǎn)了截止2019年前三季度強(qiáng)生的10大藥物。

       TOP10 Apalutamide

       Apalutamide 是一種非甾體類選擇競(jìng)爭(zhēng)性雄激素受體抑制劑，由強(qiáng)生在2013年以最高價(jià)格10億美元收購(gòu)Aragon時(shí)獲得，于2018年2月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療用于非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

       Apalutamide是Aragon的旗幟性藥物，強(qiáng)生收購(gòu)Aragon主要是看重了Apalutamide，想保持住其在前列腺癌藥物領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位。

       目前最暢銷的藥物阿比特龍面臨專利到期的問(wèn)題，Apalutamide可以作為一個(gè)有力的補(bǔ)充。目前Apalutamide還有多個(gè)臨床研究正在進(jìn)行中，其中包括中國(guó)地區(qū)，這無(wú)疑對(duì)中國(guó)患者來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息。同樣機(jī)制的Xtandi其價(jià)格高達(dá)每療程12.9萬(wàn)美元，而且在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有上市。

       TOP9 Pimodivir

       Pimodivir是一種治療流感的藥物，其靶點(diǎn)是流感病毒聚合酶復(fù)合物pb2 亞單位，是first-in-class藥物。強(qiáng)生在2014年從位于波士頓的生物制藥公司vertex pharmaceuticals那里獲得了Pimodivir的全球開(kāi)發(fā)權(quán)益。

       甲型流感治療的關(guān)鍵在于如何克服耐藥性，而Pimodivir可以抑制流感病毒聚合酶復(fù)合物pb2亞單位，很好的解決了耐藥性這一問(wèn)題。該藥已經(jīng)于2017年6月完成了用于季節(jié)性甲型流感成人患者治療的臨床IIb期研究，試驗(yàn)結(jié)果比較積極：相對(duì)比安慰劑組，Pimodivir單藥用藥可以顯著降低病患的病毒載量達(dá)7天之久，與此同時(shí)，Pimodivir與Oseltamivir聯(lián)用可以將病患的病毒載量降到更低水平，且無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

       Pimodivir已經(jīng)在2017年3月獲得了美國(guó)FDA的快速通道地位，于2017年下半年開(kāi)始臨床III期研究，預(yù)計(jì)2020年能夠上市。

       TOP8 Guselkumab

       Guselkumab用于治療中度至重度的板塊性銀屑病，于2017年7月13日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是全球第一個(gè)抗IL-23單抗藥物。強(qiáng)生發(fā)布的臨床研究結(jié)果表明，不同劑量下Guselkumab治療斑塊性銀屑病的效果顯著優(yōu)于修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗），單憑在這一點(diǎn)還不足以說(shuō)明此藥將會(huì)成為重磅炸 彈 式藥物，強(qiáng)生還在積極擴(kuò)大此藥的適應(yīng)癥范圍，目前用于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、小兒銀屑病等多種自身免疫疾病的臨床研究正在進(jìn)行中。

       Guselkumab自上市以來(lái)表現(xiàn)不錯(cuò)，2019年前三季度銷售額達(dá)7.42億美元。

       TOP7 Erdafitinib

       Erdafitinib 是FDA批準(zhǔn)的首款成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）激酶抑制劑，于2019年4月獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療攜帶易感FGFR3或FGFR2基因改變、并且接受至少一種含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱上皮癌成人患者。Erdafitinib由Astex制藥公司發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)生在2008年與Astex達(dá)成獨(dú)家全球授權(quán)和合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Erdafitinib。目前，Erdafitinib還有多個(gè)臨床研究正在進(jìn)行中，業(yè)界人士很看好此藥的銷售前景，預(yù)計(jì)年銷售額將不低于10億美元。

       TOP6 Es**

       不同于已上市抗抑郁藥物，Es**這種新型抗抑郁藥物是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑，通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酸受體活性調(diào)節(jié)抵抗性抑郁癥患者大腦細(xì)胞之間的神經(jīng)突觸的可塑性，從而迅速并且持久地改善患者癥狀，同時(shí)它還具有多巴胺再攝取抑制劑的功能。

       2018年9月楊森向美國(guó)FDA遞交Es**鼻噴霧劑的新藥上市申請(qǐng)，用于治療成年治療抵抗性抑郁癥患者，2019年3月被FDA批準(zhǔn)。Es**成為近50年來(lái)治療難治性嚴(yán)重抑郁癥的首個(gè)新藥。2018年10月在歐盟提交了新藥上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)獲批在即。該藥針對(duì)伴有自殺風(fēng)險(xiǎn)重度抑郁癥的III期臨床研究也在進(jìn)行中，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球有接近3億嚴(yán)重抑郁癥患者，其中三分之一的患者對(duì)現(xiàn)有療法沒(méi)有反應(yīng)，急需多種新藥來(lái)幫助病人擺脫這種**疾病的困擾，因此Es**的潛在市場(chǎng)非常巨大。

       TOP5 Niraparib

       Niraparib是一種口服高特異性多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，通過(guò)抑制PARP來(lái)擾亂PARP介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)通路。在攜帶BRCA1/2基因突變或者DNA重組修復(fù)機(jī)制缺失的腫瘤細(xì)胞中，PARP抑制劑會(huì)導(dǎo)致過(guò)多的DNA損傷無(wú)法修復(fù)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

       Niraparib最初由TESARO公司開(kāi)發(fā)，目前已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療卵巢癌。強(qiáng)生旗下的楊森制藥在2016年與TESARO公司達(dá)成協(xié)議，買(mǎi)下了Niraparib前列腺癌的全球開(kāi)發(fā)權(quán)利，僅是這一個(gè)適應(yīng)癥就花了強(qiáng)生0.35億美元的預(yù)付款、4.5億美元的里程金，另外還有一定的銷售分紅。目前該藥處于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的II期臨床研究，2019年2月強(qiáng)生在ASCO GU會(huì)議上公布了初步結(jié)果：Niraparib治療攜帶BRCA1/2基因突變的去勢(shì)抵抗前列腺癌患者的客觀緩解率約40%。強(qiáng)生在前列腺癌藥物方面經(jīng)驗(yàn)豐富，它的Zytiga（阿比特龍）2019年上半年銷售額高達(dá)13.77億美元，是全球銷售額最高的前列腺癌藥物，強(qiáng)生購(gòu)入Niraparib的前列腺癌開(kāi)發(fā)權(quán)利可謂是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，此藥的前景比較樂(lè)觀。

       TOP4 JNJ-68284528

       JNJ-68284528又名LCARB-38M，由強(qiáng)生與南京傳奇聯(lián)合開(kāi)發(fā)，目前處于2期臨床研究階段。2019年5月獲得歐洲藥品管理局（EMA）授予的PRIME認(rèn)證，用于治療晚期復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。JNJ-68284528是一種以B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）為靶點(diǎn)的CAR-T療法。BCMA是一種跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族，廣泛存在于多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞表面。CAR- T療法可以特異性地識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，使效應(yīng)T細(xì)胞的靶向性、殺傷活性和持久性均高于常規(guī)應(yīng)用的免疫細(xì)胞，并可克服腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境并打破宿主免疫耐受狀態(tài)。JNJ-68284528作為這種熱門(mén)靶點(diǎn)和熱門(mén)方法結(jié)合的藥物其臨床效果和上市前景都值得令人期待。

       TOP3 Ponesimod

       Ponesimod是一種選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1P1）調(diào)節(jié)劑，用于治療治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化?。≧MS）。該藥物能夠功能性抑制S1P活性并將淋巴細(xì)胞束縛在淋巴結(jié)內(nèi)，從而減少循環(huán)淋巴細(xì)胞的數(shù)量，防止炎性免疫細(xì)胞越過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和損害髓鞘。

       此藥目前正處于臨床III期研究階段，2019年09月強(qiáng)生首次對(duì)外發(fā)布了Ponesimod治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥成人患者的頭對(duì)頭III期研究OPTIMUM結(jié)果，該研究比較了Ponesimod與Aubagio的療效、安全性和耐受性。Aubagio是目前一款處于行業(yè)領(lǐng)先位置口服MS藥物，在全球超過(guò)70個(gè)國(guó)家上市，年銷售額超過(guò)10億美元。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Ponesimod在研究的主要終點(diǎn)和多個(gè)次要終點(diǎn)方面均顯示出優(yōu)越性，同時(shí)Ponesimod具有良好的安全性和耐受性，這都證明Ponesimod是非常具有潛力的新型治療多發(fā)性硬化病的藥物，預(yù)計(jì)強(qiáng)生明年將會(huì)把此藥推向市場(chǎng)，不過(guò)它將會(huì)遇到不小的競(jìng)爭(zhēng)壓力。

       今年3月，同為S1P-1調(diào)節(jié)劑的Mayzent（諾華）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，此外，今年6月，來(lái)自新基的口服S1P受體調(diào)節(jié)劑Ozanimod治療RMS的監(jiān)管申請(qǐng)文件獲美國(guó)FDA和歐盟EMA受理。Ponesimod是否能夠后來(lái)居上有待進(jìn)一步觀察。

       TOP2 Ibrutinib

       Ibrutinib是一種不可逆布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，此藥為強(qiáng)生和艾伯維共有，其中強(qiáng)生負(fù)責(zé)美國(guó)以外的銷售。此藥的最早由美國(guó)制藥公司Celera Genomics開(kāi)發(fā)，他們通過(guò)以化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的途徑合成了一系列小分子物質(zhì)，這些小分子通過(guò)與ATP結(jié)合域附近的半胱氨酸-481共價(jià)結(jié)合滅活BTK，同時(shí)還可以與半胱氨酸靶向結(jié)合的方式不可逆地抑制BTK。2006年P(guān)harmacyclics從Celera Genomics把Ibrutinib收購(gòu)，隨后強(qiáng)生公司制藥事業(yè)部參與合作，與Pharmacyclics公司一起開(kāi)發(fā)，將其用于多種B細(xì)胞惡性腫瘤。

       2013年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)ibrutinib用于治療套細(xì)胞淋巴瘤，是首個(gè)獲批BTK抑制劑。截止目前Ibrutinib被批準(zhǔn)上市的適應(yīng)癥已經(jīng)多達(dá)7種。此藥還有很大的可挖潛力，潛在適應(yīng)癥包括了多種淋巴瘤如非霍奇金淋巴瘤、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣性淋巴瘤以及一線治療慢性淋巴瘤系白血病，目前有數(shù)十個(gè)個(gè)III期臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中。

       此藥2019年前三季度銷售額已經(jīng)超過(guò)了25.36億美元，隨著臨床研究的推進(jìn)以及新的適應(yīng)癥獲批，其銷售額還將大幅上漲。

       TOP1 Darzal

       Darzalex于2015年11月被FDA批準(zhǔn)用于接受過(guò)至少3種治療方案的多發(fā)性骨髓瘤患者，成為全球首個(gè)上市的針對(duì)腫瘤漿細(xì)胞表面的CD38分子的單克隆抗體，可以通過(guò)包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用等多種免疫介導(dǎo)的作用機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的快速死亡，不僅如此，Daratumumab的也夠靶向免疫抑制細(xì)胞來(lái)提高腫瘤微環(huán)境中的免疫性。

       Darzalex自2015年上市以來(lái)，已經(jīng)在多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域斬獲了多項(xiàng)適應(yīng)癥，從最初的四線療法擴(kuò)大到一線療法，最近的消息是2019年9月26日，強(qiáng)生向FDA提交了Darzalex聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（硼替佐米+來(lái)那度胺+低劑量地塞米松，VTd）一線治療適合自體干細(xì)胞移植（ASCT）的多發(fā)性骨髓瘤患者的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)。若順利通過(guò)，將更加鞏固Darzalex一線治療多發(fā)性骨髓瘤的地位。由于CD38在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，除了多發(fā)性骨髓瘤外，Daratumumab的潛在適應(yīng)癥包括多種血液腫瘤、淋巴瘤，以及非小細(xì)胞肺癌、胰 腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸癌等多種實(shí)體瘤，目前有多個(gè)臨床研究正在進(jìn)行中。

       Darzalex 2019年前三季度的銷售額已經(jīng)達(dá)到了21.68億美元，隨著其適應(yīng)癥范圍不斷擴(kuò)大，銷售額肯定也會(huì)水漲船高，多發(fā)性骨髓瘤的市場(chǎng)容量很大，僅來(lái)那度胺的銷售額一年就將近100億美元，再加上Darzalex還很有可能涉及到其他腫瘤治療領(lǐng)域，其峰值年銷售額非常有機(jī)會(huì)突破100億美元。

       表1. 強(qiáng)生10大潛力藥物一覽

       主要參考資料：

       1. 藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       2. 強(qiáng)生官網(wǎng)

       3. FDA官網(wǎng)