2022年10月14日，黑龍江省藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布了《黑龍江省藥品上市后場地變更實(shí)施辦法》（試行）（黑藥監(jiān)規(guī)〔2022〕9號）及其政策解讀。筆者匯總分析了截至2022年10月14日的國內(nèi)各省市局已發(fā)布的上市后場地變更配套相關(guān)政策，便于各地制藥人，尤其是注冊人了解和應(yīng)用，本文示例不能涵蓋所有變更情形，僅供參考。

       一、上市后場地變更相關(guān)政策

       為方便制藥人，尤其是注冊人隨時(shí)方便查閱本省有關(guān)上市后場地變更管理政策，筆者匯總了截至2022年10月14日的配套政策清單，如有遺漏，歡迎大家補(bǔ)充。

       二、上市后場地變更常見熱點(diǎn)問題

       為提高上市后場地變更研究申報(bào)質(zhì)量和效率，筆者梳理匯總了部分省局發(fā)布上市后場地變更審核中存在的典型熱點(diǎn)問題，供MAH申報(bào)參考，常見相關(guān)熱點(diǎn)問題如下：

       熱點(diǎn)問題1：藥品生產(chǎn)場地變更的定義？藥品在同一個(gè)生產(chǎn)地址內(nèi)由一個(gè)生產(chǎn)車間變更至另一車間，是否需要申報(bào)注冊事項(xiàng)變更？

       問題解析：需要。根據(jù)國家藥監(jiān)局2021年1月份發(fā)布施行的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等的規(guī)定，藥品生產(chǎn)場地變更指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建、擴(kuò)建。目前藥品生產(chǎn)工藝信息表中藥品生產(chǎn)場地已經(jīng)具體到車間和生產(chǎn)線，故藥品生產(chǎn)場地由一個(gè)生產(chǎn)車間變更（含增加）至另一車間，在同一車間內(nèi)變更（含增加）生產(chǎn)線，車間（或生產(chǎn)線）的改建、擴(kuò)建，均屬于變更藥品生產(chǎn)場地的注冊事項(xiàng)，需要進(jìn)行相應(yīng)的研究并申報(bào)。

       熱點(diǎn)問題2：如何區(qū)別醫(yī)藥企業(yè)車間（或生產(chǎn)線）的改建和擴(kuò)建

       問題解析：醫(yī)藥企業(yè)車間（或生產(chǎn)線）的改建和擴(kuò)建的術(shù)語一直是醫(yī)藥人士難以區(qū)分的，筆者檢索了各文獻(xiàn)，介紹《基本建設(shè)項(xiàng)目建設(shè)性質(zhì)分類及代碼》關(guān)于這兩個(gè)概念的定義，便于大家理解。

       1) 擴(kuò)建：現(xiàn)有企業(yè)在廠內(nèi)或其他地點(diǎn)，為擴(kuò)大原有產(chǎn)品生產(chǎn)能力(或效益)或增加新的產(chǎn)品生產(chǎn)能力，而增建主要生產(chǎn)車間(工程)、獨(dú)立生產(chǎn)線或總廠之下分廠的項(xiàng)目，事業(yè)或行政單位在原單位增建業(yè)務(wù)用房，如學(xué)校增建教學(xué)用房，醫(yī)院增建門診部、病房，行政機(jī)關(guān)增建辦公樓等的項(xiàng)目。擴(kuò)建規(guī)模超過原規(guī)模三倍以上者應(yīng)列入新建項(xiàng)目。

       2) 改建：現(xiàn)有企業(yè)、事業(yè)單位，對現(xiàn)有設(shè)施、工藝條件進(jìn)行技術(shù)改造或更新的項(xiàng)目。現(xiàn)有企業(yè)原有產(chǎn)品生產(chǎn)作業(yè)線由于各工序(車間)能力不平衡，為填平補(bǔ)齊充分發(fā)揮原有生產(chǎn)能力而增建或擴(kuò)建一些附屬、輔助車間或非生產(chǎn)性工程，應(yīng)作為改建項(xiàng)目。

       熱點(diǎn)問題3：辦理"僅用于MAH變更"B證需要準(zhǔn)備哪些材料？

       問題解析：應(yīng)按照國家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項(xiàng)的公告(2020年第47號)附件中"藥品上市許可持有人委托他人生產(chǎn)的情形"準(zhǔn)備相關(guān)材料。提交在MAH變更完成后并通過符合性檢查方生產(chǎn)的承諾書，可免于提交轉(zhuǎn)出方所在地省級局出具的同意受托生產(chǎn)的意見。

       熱點(diǎn)問題4："僅限于MAH變更"品種上市前，MAH需要做哪些工作？

       問題解析：藥品上市前應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展相應(yīng)研究工作，并按照相關(guān)規(guī)定提出上市前申請，經(jīng)批準(zhǔn)后方可上市銷售，包括：

       1) 藥品生產(chǎn)場地變更申請。變更藥品生產(chǎn)場地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致，持有人應(yīng)當(dāng)確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。

       2) 對于長期未生產(chǎn)品種，MAH應(yīng)提出恢復(fù)生產(chǎn)核查申請。

       3) 對于未經(jīng)過處方工藝核查的基本藥物和注射劑品種，MAH應(yīng)提出處方工藝核查申請。

       熱點(diǎn)問題5：MAH在產(chǎn)品中整體變更生產(chǎn)地址，轉(zhuǎn)移品種涉及不同品種多種品規(guī)時(shí)，如何申請？

       問題解析：MAH應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，完成待轉(zhuǎn)移品種的研究和驗(yàn)證工作?；陲L(fēng)險(xiǎn)原則提出申請，選擇同劑型中一個(gè)具有代表性的品種和規(guī)格按照藥品生產(chǎn)場地變更相關(guān)要求向藥品監(jiān)督管理部門提出申請，獲批后不同品種多種品規(guī)可以整體變更生產(chǎn)地址。除代表性品種以外的品種規(guī)格產(chǎn)品在上市前仍應(yīng)按照《藥品上市后變更管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，申報(bào)生產(chǎn)地址變更，經(jīng)批準(zhǔn)后方可上市銷售。

       熱點(diǎn)問題6：在變更藥品生產(chǎn)場地時(shí)同時(shí)關(guān)聯(lián)其他藥品注冊管理事項(xiàng)變更情形，如何開展？

       問題解析：在變更藥品生產(chǎn)場地的同時(shí)，生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等生產(chǎn)過程變更的，持有人應(yīng)當(dāng)充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，確定變更管理類別，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行充分研究、評估和必要的驗(yàn)證，按照審批權(quán)限，經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)、省局備案后實(shí)施或報(bào)告。

       熱點(diǎn)問題7：因持有人變更、藥品批準(zhǔn)上市后長期未生產(chǎn)或生產(chǎn)地址已廢止等因素，導(dǎo)致變更前的藥品質(zhì)量數(shù)據(jù)缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何開展藥品品種場地及制劑原料藥供應(yīng)商變更前后質(zhì)量對比研究？

       問題解析：MAH開展質(zhì)量對比研究的目的是為了評估變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性是否具有一致性。若無變更前產(chǎn)品，首選采用原研產(chǎn)品或參比制劑，其次采用通過一致性評價(jià)的品種，最后可選擇市售主流產(chǎn)品進(jìn)行對比研究，并經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可。若無法開展對比研究，則應(yīng)參考新產(chǎn)品的要求進(jìn)行研究申報(bào)。

       熱點(diǎn)問題8：MAH上市后變更生產(chǎn)地址，哪些情形需要申請符合性檢查？

       問題解析：一是藥品上市許可持人變更后，新持有人從未經(jīng)歷過符合性檢查，應(yīng)申請符合性檢查；二是涉及的車間或者生產(chǎn)線未經(jīng)過GMP符合性檢查的，應(yīng)申請符合性檢查；三是已經(jīng)過GMP符合性檢查的車間或者生產(chǎn)線發(fā)生改建、擴(kuò)建的，應(yīng)申請符合性檢查；四是其他需開展上市前藥品GMP符合性檢查的。

       熱點(diǎn)問題9：MAH變更后繼續(xù)委托藥品原持有人生產(chǎn)，并且受托企業(yè)在1年內(nèi)接受過省局符合性檢查的情形。發(fā)生實(shí)際生產(chǎn)前如何辦理生產(chǎn)許可？藥品上市前是否需要申請符合性檢查？

       問題解析：藥品上市前，受讓方應(yīng)辦理藥品生產(chǎn)許可證生產(chǎn)地址變更的許可，受托生產(chǎn)企業(yè)在持有人變更生產(chǎn)地址完成后，辦理MAH接受委托生產(chǎn)的許可。藥品上市前不需要申請符合性檢查。

       熱點(diǎn)問題10：MAH變更后，藥品再注冊批準(zhǔn)通知書上的生產(chǎn)地址如何與生產(chǎn)許可證上的地址相同？

       問題解析：藥品再注冊周期為五年，再注冊批準(zhǔn)通知書內(nèi)容以申報(bào)時(shí)品種信息為準(zhǔn)，在此期間如發(fā)生地址變更，可參照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021年第8號）第十四條：完成《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，持有人憑變更后的《藥品生產(chǎn)許可證》提出申請，省局在藥品注冊備案變更系統(tǒng)中對持有人藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新。

       熱點(diǎn)問題11：企業(yè)申請生產(chǎn)場地變更，是否需要進(jìn)行修訂說明書、包裝標(biāo)簽的備案？已經(jīng)完成備案，未同時(shí)寫明變更后說明書、標(biāo)簽的，如何處理？

       問題解析：備案類變更申報(bào)資料中涉及修訂后說明書和標(biāo)簽變更的，若已提交變更后文件及修訂說明，無需重復(fù)備案。建議在備案表中備案的內(nèi)容項(xiàng)下說明說明書和包裝標(biāo)簽按規(guī)定修訂。原備案時(shí)未注明的，可按微小變更管理。

       熱點(diǎn)問題12：集團(tuán)內(nèi)某制劑品種計(jì)劃申報(bào)持有人變更，持有人變更后再申報(bào)生產(chǎn)場地變更，請問生產(chǎn)場地變更的研究驗(yàn)證（如產(chǎn)品生產(chǎn)及穩(wěn)定性研究）是否可以在申報(bào)持有人變更的過程中開展？

       問題解析：制劑生產(chǎn)場地變更的樣品生產(chǎn)等變更研究工作可以與持有人變更研究同步開展，持有人應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)要求完成研究驗(yàn)證工作，在持有人變更后申報(bào)生產(chǎn)場地變更備案。

       熱點(diǎn)問題13：藥品生產(chǎn)場地發(fā)生變更后，如何對藥品注冊批準(zhǔn)證明性文件上有關(guān)信息進(jìn)行更新？

       問題解析：制劑生產(chǎn)場地變更獲得批準(zhǔn)后，申請人可登陸國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)，按照企業(yè)操作手冊境內(nèi)備案生產(chǎn)企業(yè)及場地變更申請"要求，填寫變更信息并提交；原料藥生產(chǎn)場地變更獲得批準(zhǔn)后，申請人按照技術(shù)指導(dǎo)原則的要求提出備案或報(bào)告，并及時(shí)在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心原輔包登記平臺更新變更信息。變更信息更新情況可到國家藥品管理局公眾信息網(wǎng)"境內(nèi)生產(chǎn)藥品備案信息公示"欄查詢。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 各省局藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站、國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站