近日，連續(xù)兩款國(guó)產(chǎn)治療新冠藥物獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理，一款是3CL蛋白酶抑制劑路線的先聲藥業(yè)先諾欣（SIM0417），一款是備受矚目的君實(shí)藥業(yè)的氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）。這兩款藥物上市申請(qǐng)的獲受理十分振奮人心，一掃因Paxlovid拒入醫(yī)保引起無(wú)藥可用的焦慮。天下武功唯快不破，眼看這兩款藥物將率先得到先發(fā)優(yōu)勢(shì)，不知其他投入重金研發(fā)治療新冠藥物的藥企是否會(huì)感到焦慮，比如說(shuō)，正陷入虧損泥潭的廣生堂。

       蹭熱點(diǎn)？

       近日，廣生堂發(fā)布公告宣布，其旗下的口服小分子廣譜抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑1類創(chuàng)新藥GST-HG171聯(lián)合利托那韋（合稱“泰中定”）已取得臨床研究總結(jié)報(bào)告。

       研究結(jié)果顯示泰中定具有優(yōu)越的抗新冠病毒療效，泰中定（試驗(yàn)組）中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間為8.4天，Paxlovid（陽(yáng)性對(duì)照組）中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間為9.5天，安慰劑組中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間為10.3天。泰中定(試驗(yàn)組)的活性成分泰阿特韋GST-HG171（150 mg）在只有Paxlovid的活性成分奈瑪特韋（300 mg）一半的劑量下核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯短于Paxlovid（陽(yáng)性對(duì)照組）和安慰劑組。

       泰中定（試驗(yàn)組）第5天核酸陽(yáng)性率開始下降，第15天之后所有受試者的核酸結(jié)果均為陰性。Paxlovid陽(yáng)性對(duì)照組和安慰組第6天時(shí)核酸陽(yáng)性率開始下降，第16天之后所有受試者的核酸結(jié)果均為陰性。泰中定（試驗(yàn)組）核酸陽(yáng)性率開始下降的時(shí)間早于Paxlovid陽(yáng)性對(duì)照組和安慰劑組，且所有受試者均轉(zhuǎn)陰的時(shí)間早于Paxlovid陽(yáng)性對(duì)照組和安慰劑組。

       同時(shí)，泰中定安全性和耐受性良好，達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的。

       來(lái)源：廣生堂公告

       消息一出，廣生堂股價(jià)出現(xiàn)了短暫的上揚(yáng)，隨后便又回歸平靜。在Paxlovid以及其他治療新冠藥物正被火熱討論的當(dāng)下，廣生堂未遭遇一頓爆炒，實(shí)屬讓人感到意外。不過(guò)，如果詳知泰中定的由來(lái)，或許也能有些許理解。

       泰中定是2021年底由廣生堂和藥明康德合作開發(fā)，廣生堂斥資3400萬(wàn)元委托藥明康德研發(fā)，后續(xù)共享轉(zhuǎn)讓許可收益和銷售提成等。該合作在當(dāng)時(shí)還引來(lái)了深交所的關(guān)注，下發(fā)了關(guān)注函問(wèn)詢包括藥物是否有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)、是否迎合市場(chǎng)熱點(diǎn)、是否具備研發(fā)能力、如何保持足夠的資金投入、是否內(nèi)幕交易等一系列問(wèn)題。

       近年來(lái)，越來(lái)越多的藥企開始委托CRO研發(fā)重要的創(chuàng)新藥，這也造就了國(guó)內(nèi)整個(gè)CRO行業(yè)的大繁榮。一個(gè)比較典型的例子是譽(yù)衡藥業(yè)委托藥明生物研發(fā)PD-1賽帕利單抗，雖然賽帕利單抗已于2021年8月上市，成為第6款上市的國(guó)產(chǎn)PD-1，但經(jīng)過(guò)一年多的銷售，業(yè)績(jī)并不理想。

       沒(méi)有自主研發(fā)的實(shí)力，沒(méi)有100%的利潤(rùn)收益，未來(lái)如果廣生堂的泰中定成功研發(fā)并獲批上市，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)以及能獲得的利潤(rùn)確實(shí)是個(gè)很大的問(wèn)題。

       目前廣生堂已經(jīng)完成I期臨床，并全面啟動(dòng)泰中定的II/III期關(guān)鍵性注冊(cè)臨床研究，不過(guò)病例人數(shù)和臨床天數(shù)尚未披露。

       近年來(lái)，受到集采重挫的廣生堂，想打造一款“爆款”產(chǎn)品翻身的心情可以理解，但其實(shí)本不必如此，做好其專注的領(lǐng)域或許能獲得更大的收益。

       “仿轉(zhuǎn)創(chuàng)”離成功還有多遠(yuǎn)？

       事實(shí)上，廣生堂作為國(guó)內(nèi)專注于抗病毒領(lǐng)域內(nèi)重要的一員，過(guò)往的成績(jī)和發(fā)展前景其實(shí)都相當(dāng)不錯(cuò)，只不過(guò)時(shí)運(yùn)不濟(jì)，碰上了集采，短期內(nèi)算是栽了跟頭。

       廣生堂專注于肝病領(lǐng)域，是國(guó)內(nèi)唯一同時(shí)擁有丙酚替諾福韋、替諾福韋、恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯五大核苷（酸）類抗乙肝病毒用藥的藥企，目前其五大核苷（酸）類抗乙肝病毒 藥物產(chǎn)品均已順利通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，其中，丙酚替諾福韋、替諾福韋和恩替卡韋為各國(guó)慢性乙型肝炎防治指南一致推薦的一線藥物。

       來(lái)源：2022年半年報(bào)

       從營(yíng)收數(shù)據(jù)看，2019年廣生堂的總營(yíng)收達(dá)到峰值4.15億元，之后便連續(xù)兩年下滑，至2021年時(shí)其總營(yíng)收為3.7億元。主要原因?yàn)?019年其恩替卡韋膠囊在山西、內(nèi)蒙古等25個(gè)地區(qū)藥品集中采購(gòu)中成功中標(biāo)；2020年，其阿德福韋酯中標(biāo)第二批國(guó)家集采；2021年，其利伐沙班中標(biāo)第五批國(guó)家集采。不過(guò)，在2022年7月進(jìn)行的第七批國(guó)家集采中，廣生堂的丙酚替諾福韋并未中標(biāo)。

       集采不論中標(biāo)或不中標(biāo)，均對(duì)廣生堂造成較大影響。2022年上半年，廣生堂抗乙肝病毒 藥物營(yíng)收7878.14萬(wàn)元，同比下降6.22%。

       不過(guò)廣生堂很早就已經(jīng)意識(shí)到仿制藥沒(méi)有前途，特別是其專注的肝病領(lǐng)域，入局者眾多，競(jìng)爭(zhēng)不過(guò)大型藥企。于是，早在2015年IPO后，廣生堂便大力布局肝病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥。截至目前，廣生堂已陸續(xù)在實(shí)體腫瘤、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、臨床治愈乙肝、抗新型冠狀病毒等領(lǐng)域立項(xiàng)研發(fā)六個(gè)創(chuàng)新藥，并已取得多項(xiàng)突破和成果，其中五款在研創(chuàng)新藥已獲批臨床，四款已處于I期臨床階段，具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

       來(lái)源：2022年半年報(bào)

       GST-HG161是一款在研高選擇性靶向c-Met抑制劑，對(duì)高表達(dá)c-Met的肝癌藥效顯著、靶標(biāo)選擇性好，已完臨床I期試驗(yàn)劑量遞增階段，所有受試者的耐受性和安全性觀察，總體安全性良好，目前正在進(jìn)行Ib期多中心擴(kuò)展階段試驗(yàn)。

       GST-HG151是一款在研治療非酒精性脂肪性肝炎及肝纖維化創(chuàng)新藥，不僅對(duì)非酒精性脂肪性肝炎引起的肝纖維化有效，而且可能對(duì)乙肝病毒及化學(xué)性肝損傷引起的肝纖維化有效。目前GST-HG151正在進(jìn)行I期臨床研究。

       GST-HG121/131/141是三款在研臨床治愈乙肝創(chuàng)新藥，均處于臨床I期。

       其中，GST-HG141系核心蛋白調(diào)制劑，能有效削減乙肝病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，是全球First-in-class的MOA II型乙肝核心蛋白調(diào)制劑，是乙肝臨床治愈的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，專一性針對(duì)病毒靶點(diǎn)，對(duì)宿主靶點(diǎn)作用風(fēng)險(xiǎn)小，安全性高，目前全球尚無(wú)該靶點(diǎn)藥物上市；GST-HG131系乙肝表面抗原抑制劑，屬First-in-class全球領(lǐng)先項(xiàng)目，具有抑制乙肝表面抗原分泌的創(chuàng)新治療機(jī)制，能夠誘導(dǎo)HBV-RNA降解，降低乙肝表面抗原（HBsAg）水平，是我國(guó)首 個(gè)獲批臨床的HBsAg抑制劑；GST-HG121系乙肝表面抗原抑制劑，基礎(chǔ)研究表明其通過(guò)降解RNA的方式發(fā)揮作用，可有效地抑制HBsAg表達(dá)，降低乙肝表面抗原滴度，有望提高乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰率。

       上述幾款在研創(chuàng)新藥市場(chǎng)前景都不錯(cuò)，c-Met抑制劑除了肝癌適應(yīng)癥之外，對(duì)胃腸癌、肺癌等高c-Met表達(dá)的癌癥也都有效；功能性治愈的三款乙肝創(chuàng)新藥市場(chǎng)前景自不必說(shuō)，目前全球范圍內(nèi)未有乙肝治愈藥物上市，廣生堂的這三款創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)幾乎是臨床進(jìn)度最快的項(xiàng)目。

       不過(guò)這么多在研創(chuàng)新藥十分耗錢，根據(jù)三季度報(bào)，廣生堂前三季度研發(fā)費(fèi)用共計(jì)支出1.2億元，較上年同期增長(zhǎng)169.27%，而貨幣資金僅剩3億元。雪上加霜的是，前三季度廣生堂還虧損了7149.3萬(wàn)元，顯然已經(jīng)入不敷出。

       為了緩解資金壓力，廣生堂已于近期發(fā)布了定增公告，擬向不超過(guò)35名特定對(duì)象發(fā)行A股股票，募資總額不超過(guò)9.48億元。

       結(jié)語(yǔ)

       創(chuàng)新藥研發(fā)是一條不歸路，一旦啟動(dòng)就無(wú)法回頭，所以無(wú)論成功與否，都十分考驗(yàn)企業(yè)的能力，這些能力包括均衡發(fā)展的能力、籌集資金的能力、抵抗風(fēng)險(xiǎn)的能力等。通過(guò)分析廣生堂的財(cái)務(wù)狀況，我們看到，當(dāng)前的廣生堂正面臨著一個(gè)十分關(guān)鍵的十字路口，仿制藥營(yíng)收已無(wú)法支撐研發(fā)支出，創(chuàng)新藥卻仍在早期階段，正是考驗(yàn)其經(jīng)營(yíng)能力的時(shí)候。而孤注一擲的新冠藥，能收到什么效果，可能還需要很多時(shí)間才能知道。后續(xù)發(fā)展如何，我們還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料

       廣生堂公告、年報(bào)、官網(wǎng)等

       《一紙公告拉漲15%的背后，廣生堂亟需新冠藥“故事”》，環(huán)球老虎財(cái)經(jīng)，2023-1-11

       《巨虧廣生堂暴漲，稱在研新冠藥療效優(yōu)于輝瑞P藥》，網(wǎng)易財(cái)經(jīng)，2023-1-10