乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，長期以來嚴重威脅著女性的生命健康。無論是全球還是我國，乳腺癌都是除肺癌外發(fā)病率最高的惡性腫瘤1.2。2022年，全球有230萬女性確診為乳腺癌1，我國亦超過35萬2。乳腺癌患者中約有20%存在人類表皮生長因子受體-2（HER2）基因的過度表達。這類患者通常預(yù)后更差、死亡率更高3。因此，近年來不斷有研究者探索以HER2為靶點的治療方法，并已顯現(xiàn)臨床獲益3。
在各類HER2靶向治療中，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）發(fā)展迅速。HER2 ADC通過抗HER2 抗體與腫瘤細胞表面的 HER2 抗原特異性結(jié)合，被腫瘤細胞內(nèi)化，經(jīng)溶酶體降解后釋放細胞毒性載荷，達到殺傷腫瘤細胞的目的3。目前已有兩款A(yù)DC藥物在我國獲批治療HER2陽性乳腺癌，但安全性問題仍值得關(guān)注。
FS-1502作為復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)的創(chuàng)新型定點抗體偶聯(lián)藥物，在單抗輕鏈末端定點偶聯(lián)連接子和細胞毒素MMAF，存在明顯的腫瘤組織高分布特征，連接子的穩(wěn)定性更高，能特異性的在HER2陽性腫瘤組織中釋放毒素MMAF，特異性殺傷腫瘤細胞，減少了對正常組織的毒性。一項由徐兵河院士牽頭的多中心1期研究評估了FS-1502的安全性，并進行了初步的療效探索。其成果于近期發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《Nature Communications》（影響因子16.6）3。本文特此解讀該研究，以期為HER2陽性乳腺癌患者帶來治療新希望。
圖片來源：復(fù)星醫(yī)藥官微
研究設(shè)計
該研究是一項多中心、單臂、劑量遞增（1a期）和劑量擴展（1b期）的臨床試驗，共入組150例患者，包括145名乳腺癌患者和5名其他惡性腫瘤患者。分別有85例和65例患者參加了1a期和1b期研究。
1a期納入的HER2表達晚期惡性實體瘤患者，皆為既往標準治療無效或無法接受標準治療或無可用標準治療的患者。該階段評估了FS-1502的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)（PK）和抗腫瘤活性，主要研究終點為劑量限制性毒性（DLTs）、最大耐受劑量（MTD）和2期推薦劑量（RP2D）。該階段按3+3設(shè)計，根據(jù)對藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和療效的全面評估后進行劑量遞增決策。
參加1b期研究的為HER2陽性乳腺癌患者，既往抗HER2治療失敗并接受過至少2線晚期乳腺癌治療。這一階段評估了FS-1502在局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者中的療效和安全性，主要研究終點為客觀緩解率（ORR）。
研究結(jié)果
安全性和耐受性
整體研究期間，146（97.3%）例患者觀察到藥物相關(guān)的治療中出現(xiàn)的不良事件（TRAEs）（表1）。最常見的藥物相關(guān) TEAE 為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（66.7%）、低鉀血癥（51.3%）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（44.0%）。
共34.0%的患者出現(xiàn)了≥3 級的藥物相關(guān) TEAE，其中最常見的為低鉀血癥（15.3%）和血小板計數(shù)減少（8.0%）。此外，共55.3%患者報告出現(xiàn)眼部TRAE，其中大多數(shù)為 1 級或 2 級，且都是可逆的。
9.3%的患者報告了與研究藥物相關(guān)的嚴重不良事件（SAE），其中最常見的事件是血小板計數(shù)減少（2.7%）。研究中未觀察到左室射血分數(shù)（LVEF）下降或嚴重胃腸道不良反應(yīng)。30.7%患者因 TEAE而中斷治療，24.7%因 TEAE 而減少治療劑量。
劑量遞增階段中，觀察到2例患者出現(xiàn)DLTs。一名患者在治療劑量為3.0 mg/kg時出現(xiàn)2級肌酐清除率下降；另一名患者在治療劑量為3.5 mg/kg時出現(xiàn)3級血小板減少伴皮下出血。這一階段試驗劑量未達到MTD。根據(jù)暴露-反應(yīng)分析結(jié)果，RP2D 被選定為 2.3 mg/kg，每 3 周一次（Q3W）。
表1. 不良事件總結(jié)
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抗腫瘤活性
1.0 mg/kg Q4W及以上的劑量組均可觀察到客觀緩解。在接受 2.3 mg/kg劑量治療的 67 例 HER2陽性乳腺癌患者中，3.0%獲得完全緩解，50.7%獲得部分緩解。最佳ORR為53.7%。
患者的中位應(yīng)答時間為 2.7 個月，中位無進展生存期（PFS）為 15.5個月。截至數(shù)據(jù)分析時中位應(yīng)答持續(xù)時間（DOR）和總生存期（OS）尚未達到。此外，在 15 例可進行療效評估的接受RP2D（2.3 mg/kg）治療的HER2 低表達乳腺癌患者中， 26.7%部分緩解，33.3%疾病穩(wěn)定。
表2. 2.3 mg/kg FS-1502抗腫瘤活性
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注：CR: 完全應(yīng)答; PR:部分應(yīng)答; SD: 病情穩(wěn)定
圖1. 2.3 mg/kg FS-1502的抗腫瘤活性（n=67）.
A 治療持續(xù)時間. B 與基線相比靶病灶直徑總和變化. C 無進展生存期
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綜上，該研究表明FS-1502整體耐受性良好且具有良好的抗腫瘤活性。該研究是FS-1502的首次人體研究，初步證實了FS-1502的有效性和安全性。一項與T-DM1對比的3期隨機對照研究也正在HER2陽性晚期乳腺癌患者中進行。未來隨著研究結(jié)果的進一步發(fā)布，F(xiàn)S-1502或可成為HER2陽性晚期乳腺癌患者新的治療選擇。
參考文獻：
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834.
2. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center. 2024;4(1):47-53. https://doi.org/10.1016/j.jncc.2024.01.006.
3. Li Q, Cheng Y, Tong, Z, et al. HER2-targeting antibody drug conjugate FS-1502 in HER2-expressing metastatic breast cancer: a phase 1a/1b trial. Nature Communications. 2024.
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