8月1日，CDE發(fā)布《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)與答》（以下簡(jiǎn)稱"問(wèn)答"）?；卮鹆藢?duì)于輕型/普通型患者研究主要療效終點(diǎn)的考慮：
對(duì)于新冠治療藥物用于輕型/普通型受試者的確證性臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)外指南均主要推薦臨床結(jié)局作為主要療效終點(diǎn)。但隨著奧密克戎變異株的出現(xiàn)，其致病力有所減弱，發(fā)展為重型/危重型或死亡的比例較低，難以觀察到臨床結(jié)局方面的改善，因此，可考慮選擇臨床療效指標(biāo)（在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)評(píng)估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間）的改善作為主要療效終點(diǎn)，病毒學(xué)指標(biāo)作為關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)。
這是自?shī)W密克戎成為主要流行株后，CDE對(duì)新冠口服藥臨床試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)的規(guī)定做出的重大改變。
新規(guī)定將加速國(guó)產(chǎn)新冠口服藥的臨床研究節(jié)奏
今年2月份，CDE曾發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱"《原則》"），率先明確了新冠治療藥物的臨床準(zhǔn)則：針對(duì)輕癥或普通患者，主要終點(diǎn)是優(yōu)先"降低重癥率、死亡率的指標(biāo)"。退而求其次的主要終點(diǎn)，是"促進(jìn)臨床恢復(fù)的有效性和安全性"，但需要嚴(yán)格明確臨床恢復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)。
其中"降低重癥率、死亡率的指標(biāo)"，是默沙東、輝瑞新冠口服藥研究的主要終點(diǎn)；而"促進(jìn)臨床恢復(fù)的有效性和安全性"是如今《問(wèn)答》中新規(guī)定的主要療效終點(diǎn)。
在奧密克戎成為全球主要流行毒株后，雖然感染人數(shù)不斷增加，但其導(dǎo)致的疾病嚴(yán)重程度卻在降低。由于重癥患者極低，按照之前《原則》規(guī)定的"降低重癥率、死亡率的指標(biāo)"，藥企們做出差異性的難度極大。
為了順利獲批上市，有企業(yè)在策略上開(kāi)展與輝瑞Paxlovid的頭對(duì)頭研究。這種策略類似于仿制藥領(lǐng)域的生物等效性研究（BE），如果達(dá)到非劣性結(jié)果，監(jiān)管機(jī)構(gòu)不應(yīng)該不批準(zhǔn)。
如君實(shí)生物／旺山旺水的VV116對(duì)比輝瑞Paxlovid用于輕中度 COVID-19 伴有進(jìn)展為重度，包括死亡的高風(fēng)險(xiǎn)患者早期治療的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)。
該臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)為"至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間"，次要研究終點(diǎn)包括"截至第28 天發(fā)生 COVID-19 進(jìn)展（定義為進(jìn)展為重度/危重 COVID-19 或全因死亡）的受試者百分比"、"至持續(xù)臨床癥狀消失的時(shí)間"、"SARS-CoV-2 轉(zhuǎn)陰的受試者百分比"等。
該臨床研究結(jié)果顯示，VV116用于輕中度 COVID-19 伴有進(jìn)展為重度包括死亡的高風(fēng)險(xiǎn)患者早期治療達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。VV116組中位至持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間更短，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效，為該療法可加速 COVID-19 癥狀緩解提供了有力的證據(jù)。
在次要有效性終點(diǎn)方面，VV116組和Paxlovid組均未發(fā)生 COVID-19 疾病進(jìn)展及死亡。
顯然，根據(jù)《問(wèn)答》對(duì)于臨床研究主要療效終點(diǎn)的規(guī)定，VV116或很快在國(guó)內(nèi)上市。
除了選擇與Paxlovid頭對(duì)頭比較外，還有企業(yè)選擇更難的途徑，如先聲藥業(yè)的SIM0417選擇了用于新冠暴露后預(yù)防的適應(yīng)癥。
根據(jù)《原則》，這一適應(yīng)癥的主要終點(diǎn)相對(duì)容易，選擇"暴露后預(yù)防感染的發(fā)病率"即可；但研發(fā)難度也更大，如輝瑞在今年4月曾公布Paxlovid用于暴露后預(yù)防的II/III期臨床（EPIC-PEP）結(jié)果，未達(dá)到降低通過(guò)家庭接觸暴露于新冠病毒的成人感染（確診）風(fēng)險(xiǎn)的主要研究終點(diǎn)，最終以失敗告終。
總之，在奧密克戎重癥率較低的背景下，根據(jù)《原則》進(jìn)行新冠口服藥的研發(fā)，挑戰(zhàn)巨大。而如今《問(wèn)答》的出臺(tái)，新冠口服藥臨床研究難度已相對(duì)降低，隨后，國(guó)產(chǎn)口服藥或?qū)⒚芗鲜小?/p>
留給國(guó)產(chǎn)新冠口服藥的機(jī)會(huì)還有多少？
新規(guī)的調(diào)整，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)是重大利好消息。但藥物獲批上市只是一個(gè)開(kāi)始，未來(lái)的商業(yè)化之路還有很長(zhǎng)。
新冠疫情蔓延兩年多來(lái)，外界對(duì)新冠病毒的認(rèn)知也呈現(xiàn)了漸進(jìn)式的變化，隨著疫情的發(fā)展而改變，從最初的恐慌到現(xiàn)在回歸理性。在2020年伊始，新冠治療藥物熱火朝天，當(dāng)時(shí)人們是出于對(duì)原始毒株重癥率、致死率極高的恐懼，期待有一款對(duì)抗新冠病毒的"神藥"，發(fā)展到現(xiàn)在，新冠毒株毒 性越來(lái)越弱，抗新冠藥物顯得不那么重要了，市場(chǎng)對(duì)新冠口服藥的需求也出現(xiàn)了變化。從近期默沙東和輝瑞公布的2022年上半年業(yè)績(jī)可以看出新冠藥物收入開(kāi)始下行也是不爭(zhēng)的事實(shí)。
回到國(guó)內(nèi)來(lái)看，國(guó)產(chǎn)新冠口服藥玩家眾多。包括上周剛獲批上市的阿茲夫定、先聲藥業(yè)的SIM0417、君實(shí)生物／旺山旺水的VV116、開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺、科興制藥的SHEN26、眾生藥業(yè)的RAY1216等十余款，涉及3CL蛋白酶、RNA聚合酶等多種技術(shù)路線。其中個(gè)別新冠口服藥距離問(wèn)世僅有一步之遙。
而我國(guó)一直堅(jiān)持動(dòng)態(tài)清零政策，因此新冠口服藥在國(guó)內(nèi)發(fā)揮的空間相對(duì)有限，未來(lái)國(guó)產(chǎn)新冠口服藥密集上市后，要想更多的享受新冠紅利，必須要走向海外。
總之，對(duì)于新冠藥物，市場(chǎng)回報(bào)主要取決于動(dòng)態(tài)真實(shí)世界下的臨床價(jià)值和安全性。
參考來(lái)源：《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)與答》
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