GLP-1減肥藥市場(chǎng)已步入更為緊張刺激的下半場(chǎng)：一邊是禮來與諾和諾德兩大巨頭，在臨床試驗(yàn)、產(chǎn)能擴(kuò)張及商業(yè)化上展開了全方位的激烈比拼；另一邊，中國(guó)藥企也在紛紛加速研發(fā)步伐，通過提高藥物療效和差異化設(shè)計(jì)突圍。

       與此同時(shí)，新型減肥藥正悄然崛起成為新的藍(lán)海。其中，ActRII靶向藥物憑借既減重又增肌的獨(dú)特療效脫穎而出。

       近日更是喜報(bào)頻傳：禮來啟動(dòng)了Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的Ⅱ期臨床試驗(yàn)；來凱醫(yī)藥的LAE102臨床試驗(yàn)也取得重大進(jìn)展，且公司股價(jià)因此暴漲近40%。

       來凱醫(yī)藥，這個(gè)看似邊緣的Biotech，正以其不俗實(shí)力，吸引著市場(chǎng)的高度關(guān)注和期待。

       下一代減肥藥崛起

       GLP-1靶點(diǎn)的減肥藥是這兩年最火爆的賽道之一，兩大巨頭禮來、諾和諾德均實(shí)現(xiàn)業(yè)績(jī)、股價(jià)雙雙“暴增”。

       更重要的是，下一代全球“藥王”有望在GLP-1減肥藥賽道誕生。

       2024年上半年，諾和諾德的司美格魯肽銷售額高達(dá)129億美元，同比增長(zhǎng)43%，緊逼現(xiàn)任全球“藥王”K藥（142億美元，同比增長(zhǎng)21%）；同期，禮來的替爾泊肽銷售額達(dá)66.56億美元，同比增長(zhǎng)329%。

       按減重適應(yīng)癥看，司美格魯肽減重版注射制劑Wegovy銷售額為30.8億美元，同比增長(zhǎng)74%；替爾泊肽減重版Zepbound銷售額為17.6億美元。

       不過，GLP-1減肥藥并非完 美，在減去脂肪的同時(shí)也使得肌肉流失，出現(xiàn)市場(chǎng)熱議的“司美格魯肽臉”（面部凹陷、皮膚松弛）。

       在此背景下，減脂增肌靶點(diǎn)成為了新的競(jìng)技場(chǎng)，包括ActRII、艾帕素（Apelin）、HIF2等。其中，ActRII是在脂肪和肌肉細(xì)胞中都表達(dá)的激活素受體，通過阻斷ActRII通路可促進(jìn)肌肉再生和減少脂肪。

       由此，具備減重增肌效果的ActRII單抗應(yīng)運(yùn)而生，再加上減肥藥市場(chǎng)擁有巨大潛力，市場(chǎng)將ActRII譽(yù)為繼GLP-1后又一個(gè)減重靶點(diǎn)“金礦”，吸引著資本市場(chǎng)的目光。

       10月16日，來凱醫(yī)藥宣布其自研、全球首 創(chuàng)的ActRIIA單抗LAE102，針對(duì)超重/肥胖在中國(guó)開展的I期臨床試驗(yàn)取得重大進(jìn)展：?jiǎn)未蝿┝窟f增研究的皮下注射部分已啟動(dòng)。

       消息一出，踩在風(fēng)口上的來凱醫(yī)藥，在短短3個(gè)交易日股價(jià)暴漲近40%，足見市場(chǎng)對(duì)“下一代減肥藥新星”的高度期待。

       股價(jià)暴漲背后的另一推動(dòng)因素，還得益于禮來宣布啟動(dòng)Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗(yàn)。尤其是，目前全球進(jìn)入臨床階段的ActRII靶向藥物（針對(duì)超重/肥胖）僅有少數(shù)幾款，顯著推升了來凱醫(yī)藥的內(nèi)在價(jià)值。

       三箭齊發(fā)，搶占先機(jī)

       在ActRII靶向藥物研發(fā)這條道路上，禮來與來凱醫(yī)藥走在了前頭。

       其中，禮來在2023年7月以近20億美元重金收購(gòu)Versanis，拿下其主要資產(chǎn)Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）；來凱醫(yī)藥則一口氣布局了3款A(yù)ctRII靶向藥物，包括LAE102（ActRIIA單抗）、LAE103（ActRIIB單抗）和LAE123（ActRIIA/B單抗），這一前瞻性的策略，為其在未來的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中贏得了先機(jī)。

       從臨床進(jìn)度看，禮來的Bimagrumab進(jìn)展更快，目前正在進(jìn)行臨床IIb期BELIEVE研究，旨在評(píng)估其單藥或聯(lián)合司美格魯肽治療48周后在超重或肥胖的成年人中的效果。

       根據(jù)此前披露的II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：接受Bimagrumab治療48周后，患者的的全身脂肪量減少了20.5%，肌肉量增加了3.6%，代謝指標(biāo)也得到改善。

       與GLP-1藥物聯(lián)用，發(fā)揮更大的療效，使得ActRII靶向藥成為GLP-1最 佳“減重伴侶”藥物之一。目前，禮來正在進(jìn)行聯(lián)用策略的臨床驗(yàn)證，期待后續(xù)數(shù)據(jù)讀出。

       ActRII賽道仍處于藍(lán)海階段，來凱醫(yī)藥正在打造差異化的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

       首 發(fā)管線LAE102，目前均已在中國(guó)和美國(guó)獲批開展針對(duì)肥胖適應(yīng)癥的I期臨床試驗(yàn)。此前已在臨床前研究顯示出增加肌肉并減少脂肪的效果。

       另外，鑒于ActRII具有治療肌肉疾病、肥胖、糖尿病以及癌癥的潛力，來凱醫(yī)藥計(jì)劃探索LAE102用于更多適應(yīng)癥。其中，LAE102用于治療患者數(shù)量龐大的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），已于2023年5月獲FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。

       就減重適應(yīng)癥而言，來凱醫(yī)藥正在開展的I期臨床系一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單次和多次給藥劑量遞增研究，旨在通過靜脈輸注和皮下注射兩種給藥方式，評(píng)價(jià)LAE102注射液在健康成年受試者及超重/肥胖受試者中的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)。

       截至2024年9月30日，已有過半數(shù)的靜脈輸注隊(duì)列完成了給藥，并在低劑量組中就觀察到靶點(diǎn)結(jié)合的早期跡象和預(yù)期的PD生物標(biāo)志物變化。近日，來凱醫(yī)藥宣布啟動(dòng)單次劑量遞增研究的皮下注射部分，2024年底前有望完成該項(xiàng)研究。

       來凱醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO呂向陽博士表示，“與靜脈注射給藥相比，皮下給藥對(duì)慢性病患者長(zhǎng)期使用更有優(yōu)勢(shì)，也更易與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合用藥。”LAE102與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用，可進(jìn)一步減少脂肪，并顯著降低GLP-1受體激動(dòng)劑導(dǎo)致的肌肉流失。

       目前，越來越多Biotech達(dá)成license out、實(shí)現(xiàn)出海，來凱醫(yī)藥LAE102從一開始便瞄準(zhǔn)國(guó)際市場(chǎng)、向美國(guó)FDA提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，或許也是為了給后續(xù)BD交易鋪路。

       BD預(yù)期打滿

       實(shí)際上，來凱醫(yī)藥不只有ActRII靶向藥物這些管線，也不僅僅布局纖維化、代謝疾病領(lǐng)域，更值得關(guān)注的重頭戲還有針對(duì)癌癥的豐富管線。

       截至目前，來凱醫(yī)藥已在癌癥領(lǐng)域布局了10個(gè)管線，其中小分子藥物和大分子藥物各5個(gè)，涵蓋AKT、CYP17A/CYP11B2、PI3Ka、PARP1等各種前沿靶點(diǎn)，進(jìn)度最快的是LAE002和LAE001。

       來凱醫(yī)藥的研發(fā)管線

       圖片來源：公司官網(wǎng)

       LAE002（Afuresertib）是一種AKT強(qiáng)效抑制劑，抑制所有三種AKT亞型（AKT1、AKT2及AKT3），也是全球僅有的2種處于晚期臨床開發(fā)階段的針對(duì)乳腺癌及前列腺癌的AKT抑制劑之一。

       AKT抑制劑是極具潛力的藍(lán)海賽道，目前全球僅有阿斯利康的Capivasertib獲批上市，科睿唯安預(yù)測(cè)該藥到2031年將在七國(guó)集團(tuán)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)銷售額超10億美元，也有海外分析師預(yù)測(cè)該藥的銷售峰值可達(dá)38億美元。

       目前，來凱醫(yī)藥正在開展LAE002針對(duì)乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及PD-1/PD-L1耐藥實(shí)體瘤的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中已有3項(xiàng)研究處于臨床后期階段。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，與其他AKT抑制劑相比，LAE002具有療效更高、藥效更好、腫瘤抑制暴露更顯著、安全性更佳等多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，具備BIC潛質(zhì)。

       根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，全球及中國(guó)的乳腺癌發(fā)病人數(shù)預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到266.64萬人及37.24萬人。估計(jì)中國(guó)60%以上的乳腺癌患者存在HR+/HER2-分子特征，針對(duì)這類疾病的一線及/或二線療法是內(nèi)分泌/抗雌激素療法聯(lián)合CDK4/6抑制劑。

       然而，15%至20%的患者對(duì)治療產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，而另外30%至40%的患者會(huì)隨時(shí)間對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。CDK4/6抑制劑及內(nèi)分泌治療后的HR+/HER2-乳腺癌仍是一個(gè)巨大的未滿足醫(yī)療需求，具有數(shù)十億美元的市場(chǎng)潛力。

       今年5月，來凱醫(yī)藥在中國(guó)啟動(dòng)了LAE002聯(lián)合氟維司群治療PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌III期臨床試驗(yàn)AFFIRM-205。

       值得關(guān)注的管線還有LAE001，作為全球首 款CYP17A1/CYP11B2雙靶點(diǎn)抑制劑，具備比CYP17A1抑制劑阿比特龍更優(yōu)的有效性和安全性。

       今年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了LAE002聯(lián)合LAE001治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗(yàn)。此前，該組合療法展現(xiàn)出了驚艷的療效。

       據(jù)II期臨床數(shù)據(jù)顯示：截至2023年11月21日，40名在接受1-3線標(biāo)準(zhǔn)治療（包括至少接受過1線阿比特龍或第二代AR拮抗劑治療）后病情進(jìn)展的患者已加入推薦的II期劑量組，中位rPFS為8.1個(gè)月。與過去接受標(biāo)準(zhǔn)治療的mCRPC患者2到4個(gè)月的中位rPFS相比，是一個(gè)顯著的改善。

       可以說，LAE002和LAE001都具備磅礴的BD預(yù)期。實(shí)際上，來凱醫(yī)藥也正在尋求戰(zhàn)略合作伙伴，加速兩者的開發(fā)和商業(yè)化。

       結(jié)語

       盡管作為小型Biotech，來凱醫(yī)藥卻展現(xiàn)出了顯著的內(nèi)在價(jià)值，手握兩款全球前二的潛力管線。這些管線的臨床進(jìn)展與滿滿的BD預(yù)期相互呼應(yīng)，有望為來凱醫(yī)藥闖出一番天地。

       參考資料

       1.各家公司的財(cái)報(bào)、公告、官微

       2.《減脂又增??！禮來正式啟動(dòng)Bima+替爾泊肽增肌減脂2期臨床》，GLP1減重寶典

       3.中郵證券、華創(chuàng)證券研報(bào)